Глава 3. Антидепрессанты.
Показания.
Учитывая глобальную роль норадренергических и серотонинергических нейронов в регуляции основных состояний мозга, неудивительно, что антидепрессанты могут применяться для лечения не только расстройств настроения, но также и тревожных расстройств, расстройств пищевого поведения, ОКР и хронических болевых синдромов. Новые возможности их использования, вероятно, еще не раскрыты. Фактически, термин антидепрессант является слишком узким и применение данных препаратов при состояниях, отличных от депрессии, требует дополнительного разъяснения больным.
Со времени введения в клиническую практику флуоксетина СИОЗС стали наиболее часто применять на начальном этапе лечения большой депрессии. Успех СИОЗС, сместивший трициклические антидепрессанты с позиции средств первого выбора, базировался не на различиях в эффективности, а, скорее, был связан с более высокой их переносимостью (у СИОЗС отсутствуют антихолинергические и кардиотоксические побочные эффекты) и высоким терапевтическим индексом (соотношение летальная доза/терапевтическая доза) в сочетании с легкостью применения. Кроме того, при некоторых коморбидных депрессии заболеваниях, таких как ОКР, СИОЗС имеют преимущество в эффективности над трициклическими антидепрессантами. Тем не менее трициклические антидепрессанты остаются полезными при лечении некоторых пациентов с депрессией и тревожными расстройствами. ИМАО вследствие своей токсичности являются препаратами резерва и используются у тех пациентов, у которых другие виды лечения оказались неэффективными (ИМАО часто эффективны в ситуациях, когда другие препараты не приносят результата). Все новейшие антидепрессанты также имеют более благоприятный спектр побочных явлений, чем ТЦА и ИМАО.
Риск суицида.
Трициклические и родственные им циклические антидепрессанты (мапротилин и амоксапин) и ИМАО обладают узким терапевтическим индексом, что повышает риск летальности при передозировке в отличие от СИОЗС и других новых антидепрессантов. Поэтому оценка риска суицида влияет не только на решение о необходимости госпитализации, но также и на выбор антидепрессанта, особенно в отношении амбулаторных больных. У больных с высоким риском суицида СИОЗС и другие новые антидепрессанты предпочтительнее в качестве первого курса терапии, чем циклические соединения или ИМАО. Больным с высоким риском суицида, которые не переносят СИОЗС и другие новые препараты, либо нонреспондерам25, не следует назначать большие дозы трициклических антидепрессантов и ИМАО или добавлять их к схеме лечения. Как правило, больные, только начинающие лечение, или с высоким риском суицида, должны получать ограниченное количество любых препаратов.
25 Респондер и нонреспондер (от англ. responder) — пациент, у которого, соответственно, развивается или не развивается положительный ответ на прием препарата. При лечении депрессий к респондерам обычно относят больных, у которых наблюдается более чем 50%-ная редукция симптоматики по шкале Гамильтона для депрессий. — Прим. ред.
Оценка риска суицида должна проводиться и после начала лечения. Суицидальные мысли и намерения могут долго не исчезать в процессе терапии. Побочные эффекты и различные жизненные ситуации могут способствовать появлению суицидальных мыслей еще до развития полноценного терапевтического эффекта. Вследствие этого должны предприниматься меры по предупреждению суицида, включающие коррекцию побочных эффектов, частый контроль состояния, отмену начатого лечения или госпитализацию.
Большая депрессия.
Примерно у 50% пациентов, соответствующих критериям большой депрессии, описанным в четвертом издании "Диагностического и Статистического руководства по психическим расстройствам" (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition), можно ожидать полного выздоровления после проведения одного курса лечения любым эффективным антидепрессантом (т. е. назначенным в адекватной дозе как минимум на 6 недель). У остальных будет отмечаться некоторое улучшение, а у 10-15% состояние не изменится. Среди больных с коморбидными психическими расстройствами, такими как тревожные расстройства, злоупотребление психоактивными веществами, расстройства личности или психотические расстройства, число респондеров будет меньше. У большинства нонреспондеров эффекта можно добиться назначением комбинированной терапии, либо другого антидепрессанта.
Согласно данным контролируемых исследований, плацебо-эффект наблюдается у 20-40% больных. Клиническое улучшение, появляющееся в первые 2 недели лечения, затем исчезающее, более похоже на плацебо-эффект, чем на терапевтический ответ. Следовательно, отсутствие эффекта на ранней стадии лечения представляет собой не отсутствие истинного лечебного действия, а свидетельствует о необходимости более интенсивного или длительного лечения. Плацебо-эффект менее вероятен у больных с более тяжелыми депрессивными нарушениями.
Наиболее распространенными причинами неэффективности медикаментозной терапии являются неадекватная дозировка препарата и недостаточная продолжительность лечения. При отсутствии эффекта существует множество схем, в которых рассматриваются как различные варианты замены препарата, так и потенцирующая26 и комбинированная терапия. Большинству пациентов с тяжелой депрессией, резистентных к адекватной медикаментозной терапии, может помочь электросудорожная терапия (ЭСТ), если ее применение возможно и приемлемо для пациента. Некоторые формы краткосрочной психотерапии (когнитивная и интерперсональная терапия) при неглубокой депрессии могут быть столь же эффективны, как и фармакотерапия, а комбинированное применение антидепрессанта и когнитивной психотерапии может быть более эффективным, чем каждый вид лечения в отдельности. При более тяжелой депрессии преимущество медикаментозной терапии над психотерапией очевидно. При резидуальных депрессивных симптомах, напротив, особенно полезна когнитивная психотерапия, оказывающая влияние, в частности, на негативное мышление, которое считается одним из факторов риска рецидива депрессии.
26 Потенцирующая терапия (англ. augmenting therapy) — применение антидепрессантов в комбинации с препаратами, не являющимися антидепрессантами для потенцирования антидепрессивного эффекта. — Прим. ред.
Подтипы депрессии.
Депрессия остается гетерогенной по клинической картине и, вероятно, по этиологии. Исследования относительно достоверности подтипов большого депрессивного расстройства продолжаются; однако уже сейчас возможно выделить группы пациентов, имеющих определенные клинические черты, отличающие их от других больных с большой депрессией.
Депрессивная фаза биполярного расстройства
Разделение депрессий на униполярные и биполярные подтверждено длительными катамнестическими и семейными исследованиями, а также изучением результатов лечения. При лечении депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства эффективными являются все классы антидепрессантов. К сожалению, у пациентов с биполярным расстройством имеются некоторые ограничения к их применению:
1. У 30-50% пациентов с биполярным расстройством при лечении антидепрессантами может развиться маниакальный эпизод. Сопутствующая терапия литием или антиконвульсантами лишь частично защищает от инверсии аффекта.
2. У некоторых пациентов с биполярным расстройством антидепрессанты могут способствовать появлению быстрых циклов (состояние, при котором отмечается более трех эпизодов, либо два и более длительных полных цикла в течение года, часто характеризуется недостаточным эффектом приема лития).
Принимая во внимание данные факты, полезно составлять для каждого биполярного больного диаграмму, графически отражающую во времени периоды депрессии, гипомании, мании и смешанных эпизодов в виде отклонения вверх или вниз от базисной линии эутимного настроения. Желательно, чтобы на графике отражалась также проводимая в тот или иной период времени терапия. Подобное картирование должно помочь врачу определить степень эффективности лечения и выявить ятрогенное ухудшение состояния.
Если во время лечения антидепрессантами развивается мания, антидепрессанты следует отменить. Если в последующем развивается депрессия, то антидепрессанты должны назначаться на возможно более короткий срок до тех пор, пока не наступит улучшение. В дальнейшем продолжается терапия нормотимиками, такими как литий или антиконвульсанты. Существуют предварительные данные о том, что бупропион менее, чем ТЦА способен вызывать манию у больных биполярным расстройством II-го типа с быстрыми циклами (т. е. у больных с депрессиями и вызываемыми антидепрессантами гипоманиями). Однако подобно другим антидепрессантам, у некоторых пациентов прием бупропиона может вызывать манию. Переход в манию наблюдается также при использовании любых СИОЗС, но в различных исследованиях указывается на более низкий риск перехода в манию при применении СИОЗС и других новых препаратов, чем при лечении ТЦА. Низкая частота развития мании дает возможность предполагать преимущество пароксетина, флуоксетина, нефазодона и миртазапина над более старыми препаратами; однако тщательно проведенные исследования не вполне поддерживают данную гипотезу. Если у пациента, принимающего антидепрессанты, развивается тяжелая мания, несмотря на профилактический прием лития или антиконвульсантов, то следует избегать назначения антидепрессантов при легкой депрессии, а в случае более тяжелых эпизодов применять ЭСТ. Однако даже ЭСТ может провоцировать манию у небольшого процента пациентов. В большинстве случаев у больных с биполярным расстройством, по возможности, следует избегать постоянного приема антидепрессантов. Представляет интерес сообщение о способности нового антиконвульсанта ламотриджина (ламиктал) одновременно оказывать антидепрессивный эффект и проявлять нормотимические свойства, что особенно важно при лечении биполярной депрессии.
Атипичная депрессия27
27 Описываемый вариант атипичной депрессии встречается, главным образом, в англо-американской литературе. В МКБ-10 атипичная депрессия как особый синдромальный вариант депрессии не выделяется. В отечественной литературе атипичная депрессия обычно понимается более широко, как любая депрессия, отличающаяся от типичного меланхолического варианта с привнесением в ее структуру признаков, гетерогенных аффективному регистру. — Прим. ред.
Атипичная депрессия исторически охватывает две группы депрессивных больных, которые обычно классифицируются как тип A и тип V. К типу A относили больных с преобладанием тревожных симптомов, в том числе паники; к типу V — больных, имеющих противоположные типичной депрессии вегетативные признаки, включающие гиперсомнию и гиперфагию, вместо бессонницы и анорексии. Сегодня термин атипичная депрессия относят к группе больных, которые, наряду с неустойчивостью (лабильностью) настроения, обнаруживают повышенную чувствительность к ситуациям фрустрации, гиперсомнию, гиперфагию (например, пристрастие к богатой углеводами пище) и выраженную утомляемость. Эти пациенты лучше реагируют на прием ИМАО (более других препаратов в этом отношении изучен фенелзин), чем на ТЦА, хотя по эффективности ТЦА превосходят плацебо. Предварительные сообщения по применению флуоксетина у пациентов с атипичной депрессией показали, что СИОЗС также могут превосходить ТЦА по эффективности. Однако последующие исследования других СИОЗС не подтвердили данные результаты, но обнаружили преимущества в отношении спектра побочных эффектов. Атипичная депрессия имеет тенденцию к началу в раннем возрасте и частым рецидивам. Поэтому этой группе больных необходимо длительное лечение. Учитывая относительную безопасность и удобство применения СИОЗС, их предпочтительнее использовать при проведении первого курса терапии.
Подтипы с враждебностью и раздражительностью
Последние попытки выделить подтипы большой депрессии привели к появлению подтипа с враждебностью.
Лишь малая часть амбулаторных больных с депрессией испытывают раздражительность, тогда как у большинства пациентов отмечаются периодические приступы гнева и ярости, называемые гневливые атаки. Гневливые атаки обычно появляются внезапно, после минимальной внешней провокации. Они сопровождаются вегетативной реакцией, напоминающей паническую атаку, а также вербальными угрозами и даже проявлениями физической агрессии, направленными, как правило, на близких друзей или членов семьи. И отдельные клинические случаи, и систематические исследования показывают важную терапевтическую роль антидепрессантов, особенно СИОЗС и ИМАО, у этих больных. Существуют данные о снижении центральной серотонинергической активности у этой категории больных по сравнению с пациентами без приступов ярости. Депрессия у этих больных поддается лечению антидепрессантами так же хорошо, как и у пациентов без гневливых атак.
Горе, разлука и утрата
Пациенты могут испытывать симптомы депрессии вследствие разлуки, потери работы или жизненных событий, ведущих к значительному снижению самооценки. Важно отличать депрессию как болезнь от нормального состояния горя или грусти. Хотя при нормальной реакции горя развиваются нарушения сна, потеря аппетита, нарушения концентрации внимания и прочие выраженные нейровегетативные симптомы, спустя несколько недель или месяцев данная симптоматика в большинстве случаев исчезает. Специфическое лечение показано в случаях, когда депрессивные симптомы являются особенно острыми, стойкими или глубокими, сопровождаются серьезными суицидальными мыслями или действиями или длятся дольше, чем это можно предполагать для действующего стрессора.
В большинстве ситуаций предпочтительным методом лечения является психотерапия, нацеленная на то, чтобы помочь пациенту соответствующим образом перенести утрату, либо на выработку соответствующих механизмов решения возникающих проблем. Однако, если депрессивное состояние утяжеляется и приобретает стойкий характер, то следует рассмотреть вопрос о назначении антидепрессантов. Дозы антидепрессантов такие же, как и при лечении большой депрессии, хотя длительность терапии может быть короче, что зависит от скорости и глубины клинического эффекта.
Депрессия с психотическими симптомами28
28 Речь идет о депрессии с психотическими чертами (бред, галлюцинации), конгруентными или неконгруентными ведущему аффекту (по МКБ-10), или о бредовой депрессии в соответствии с отечественной терминологией. — Прим. ред.
Большая депрессия с психотическими симптомами (например, бредом или галлюцинациями) хуже реагирует на монотерапию антидепрессантами. Контролируемые исследования показывают, что депрессия с психотическими симптомами более эффективно поддается комбинированному лечению антидепрессантами и антипсихотиками (у 70-80% пациентов отмечается значительное улучшение), чем лечению препаратами одного из этих классов (30-50% респондеров). ЭСТ является как минимум столь же эффективной, как комбинация антидепрессанта и антипсихотика и является средством выбора в ситуациях, когда подобное сочетание неэффективно.
Рекомендованные дозы антипсихотиков при лечении депрессии с психотическими симптомами еще четко не установлены, но представляется, что подходящими могут быть дозы немного меньше применяемых при лечении острых психозов, возможно, вследствие фармакокинетического взаимодействия с антидепрессантами. Таким образом, лечение антипсихотиками начинают с 4-6 мг галоперидола или другого препарата в эквивалентной дозе, в дополнение к полным дозам антидепрессанта с индивидуальной коррекцией дозы по мере необходимости. Комбинации низкопотентных нейролептиков (например, тиоридазина, мезоридазина или хлорпромазина) с ТЦА или близкими им циклическими антидепрессантами следует избегать, вследствие риска дополнительного антихолинергического воздействия и развития ортостатической гипотензии. Комбинации антипсихотиков с СИОЗС считаются эффективными. Холинолитические, седативные и гипотензивные побочные эффекты у СИОЗС не выражены, но они могут усиливать экстрапирамидные побочные симптомы типичных нейролептиков. Флуоксетин и пароксетин обладают сравнительно более высокой способностью подавлять печеночный метаболизм препаратов, разрушаемых изоферментом P450 2D6. Следовательно, они с большей вероятностью, чем сертралин или циталопрам будут вызывать повышение уровня типичных нейролептиков в крови, и, соответственно, усиливать их побочные эффекты или токсичность. Комбинированные препараты антидепрессанта и антипсихотика29 не рекомендуются к применению, т. к. они не позволяют врачу отрегулировать схему индивидуально. По этой причине мы также не рекомендуем амоксапин30, антидепрессант, метаболиты которого обладают некоторым нейролептическим действием; хотя амоксапин считается эффективным при депрессии с психотическими симптомами.
29 В России комбинированных средств, содержащих антипсихотик и антидепрессант, не зарегистрировано. В то же время имеются данные, что новое поколение атипичных антипсихотиков может проявлять определенные антидепрессивные свойства и с успехом применяться при бредовой депрессии. — Прим. ред.
30 Препарат амоксапин не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
Холинолитическое действие многих ТЦА зачастую является достаточным для профилактики развития экстрапирамидных побочных явлений. Поэтому при комбинированной схеме лечения дополнительное назначение антихолинергических препаратов обычно не требуется. Если их применение все же необходимо, то следует иметь в виду возможность быстрого появления холинолитических побочных эффектов, включая делириозную симптоматику.
Важный клинический аспект состоит в том, что типичные нейролептики сами способны вызывать появление маскообразного лица, акинезию и притупление аффекта, которые можно принять за симптомы депрессии.31 Поэтому в случае комбинированной терапии антидепрессантами и нейролептиками более достоверными индикаторами улучшения могут быть другие симптомы-мишени, такие как сон, чувство вины или психотические проявления.
31 Речь идет о вторичных симптомах депрессии вследствие нейролептического псевдопаркинсонизма. Значительно сложнее дифференцировать развитие собственно нейролептической депрессии, которая, как известно, плохо поддается лечению антидепрессантами. — Прим. ред.
Атипичные антипсихотики (например, оланзапин и рисперидон) все более вытесняют типичные нейролептики при лечении пациентов с расстройствами настроения за счет меньшего риска развития экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии. Больные с аффективными расстройствами, как известно, более чувствительны к развитию поздней дискинезии по сравнению с больными шизофренией. Атипичные препараты, особенно оланзапин и клозапин, проявляют также некоторый антидепрессивный эффект. Вопрос о том, могут ли атипичные антипсихотики применяться изолированно, без назначения антидепрессантов, остается открытым.
Учитывая тяжесть состояния и высокий суицидальный риск, при депрессии с психотическими симптомами необходимо проводить продолженную, поддерживающую терапию. Однако нет достаточно данных, позволяющих решить, следует ли продолжать в этих случаях комбинированную терапию или применять какой-либо один препарат. В случае стойкого терапевтического эффекта общее правило заключается в отмене антипсихотика и сохранении поддерживающей антидепрессивной терапии на более длительный срок.
Депрессия, коморбидная с другими расстройствами.
Депрессия с тревогой
Тревожные симптомы, включая панические атаки, часто сопровождают большую депрессию и редуцируются при применении антидепрессантов. Хотя рекламные проспекты фармацевтических компаний утверждают, что один препарат из группы СИОЗС эффективнее другого у депрессивных больных с преобладанием тревоги, результаты контролируемых исследований свидетельствуют, что все антидепрессанты этой группы в равной степени эффективны у данной категории больных.
Для симптоматического облегчения чувства тревоги у депрессивных больных многие врачи дополнительно назначают бензодиазепины. Применение бензодиазепинов приводит к ослаблению симптомов тревоги еще до развития эффекта антидепрессанта. Бензодиазепины также могут быть полезны при лечении резидуальных симптомов, резистентных к антидепрессантам (см. главу 5). Буспирон не используется для быстрого купирования тревоги вследствие отставленного развития эффекта. Применение антидепрессантов в полной дозе у таких больных является необходимым компонентом лечения независимо от того, редуцируют бензодиазепины тревогу и бессонницу или нет. Сочетание клоназепама и флуоксетина в начале терапии может улучшить соблюдение больным режима терапии и саму ее эффективность. При появлении антидепрессивного эффекта бензодиазепины постепенно отменяют.
Депрессия, осложненная пограничным расстройством личности
Антидепрессанты, в частности СИОЗС, применяются у пациентов с пограничными расстройствами личности в следующих случаях: а) лечение интеркуррентной большой депрессии; б) купирование хронических депрессивных симптомов, не отвечающих критериям большой депрессии; в) коррекция гнева, враждебности и раздражительности; г) уменьшение импульсивности; д) лечение других коморбидных расстройств, например булимии или панических атак.
Как типичная, так и атипичная депрессия могут осложнять клиническую картину пограничного расстройства личности. Обычно наличие любого расстройства личности является предиктором худшего терапевтического эффекта, чем этого можно ожидать при неосложненной большой депрессии. Тем не менее антидепрессанты у таких больных по эффективности превосходят плацебо, и в некоторых исследованиях было показано, что пациенты, у которых до назначения лечения было диагностировано расстройство личности, после прохождения курса лечения не подпадали под критерии этой категории расстройств. Вследствие того что данная группа больных часто отличается импульсивностью, гневливостью и имеет склонность к самодеструктивному поведению, препаратами первого выбора должны быть средства, представляющие наименьшую опасность при передозировке, а также имеющие подтвержденную эффективность для данного спектра расстройств, например СИОЗС.
У некоторых больных с пограничными расстройствами личности выявляемая депрессивная симптоматика не соответствует полностью критериям DSM-IV для большой депрессии или дистимии. Этим пациентам также может помочь лечение антидепрессантами, особенно СИОЗС или ИМАО. Вследствие сложности использования ИМАО, их назначение данной категории больных требует хорошего контакта с пациентом и тщательного контроля за его состоянием.
В то время как СИОЗС вызывают редукцию депрессивной симптоматики, а также гневливости и враждебности, в одном исследовании было показано, что трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, вызывали ухудшение состояния у значительного числа пациентов с эпизодами самодеструктивного поведения.
Депрессия, осложненная злоупотреблением психоактивными веществами
При злоупотреблении алкоголем и прочими веществами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС) (например, барбитуратами), может развиваться вторичная депрессия. Часто развитие депрессивных симптомов объясняется токсическими эффектами алкоголя, поэтому идеальным патогенетическим лечением является детоксикация. Учитывая возможность лекарственного взаимодействия с алкоголем или барбитуратами (включая нарушение фармакокинетики и возможность совокупного угнетения ЦНС), следует, по возможности, избегать назначения антидепрессантов первого поколения активно употребляющим алкоголь больным. Впрочем, в данной ситуации и новейшие антидепрессанты, хотя и являются более безопасными, но оказывают эффект в гораздо меньшей степени. Как правило, антидепрессанты показаны лишь в тех случаях, когда депрессивные симптомы отмечаются в течение 4 недель и более после успешной детоксикации, или если из анамнеза известно, что депрессия является первичной, а не вторичной по отношению к злоупотреблению психоактивными веществами. Существуют данные, что СИОЗС могут уменьшать дозу потребляемого алкоголя, и это свойство не связано с антидепрессивным эффектом, а также, что антидепрессанты могут увеличивать вероятность развития симптомов абстиненции у депрессивных пациентов, страдающих алкоголизмом.
Представляют интерес публикации о возможности антидепрессантов удлинять периоды воздержания при кокаиновой наркомании. Данная способность была обнаружена вначале при применении дезипрамина; позднее были опубликованы клинические случаи, касающиеся флуоксетина и других СИОЗС. Однако отсутствуют достоверные данные об эффективности антидепрессантов у больных с кокаиновой зависимостью, не сопровождающейся депрессией.
Резистентная депрессия.
У значительного числа больных после первого курса лечения антидепрессантами наблюдается отсутствие эффекта или частичный эффект. В этом случае важно убедиться в правильности первоначального диагноза и подтвердить отсутствие коморбидных расстройств (например, алкоголизма или нарушения функции щитовидной железы), которые могут ослаблять терапевтический эффект. Существуют три основных метода лечения резистентной депрессии, которые могут применяться последовательно (данные методы подробно обсуждаются применительно к каждому классу препаратов):
1. Оптимизация - проверка индивидуальной адекватности дозировки, которая может оказаться выше, чем обычные дозы (например, флуоксетин — 40-80 мг, дезипрамин — 200-300 мг). Также проверяется достаточная продолжительность лечения (6 недель или дольше). Необходимо оценить и возможность несоблюдения режима терапии, что имеет место гораздо чаще, чем считает большинство врачей.
2. Потенцирование или комбинирование - потенцирование заключается в добавлении к текущему лечению препаратов, не являющихся антидепрессантами, но усиливающих их эффект. В частности, хорошо изучено добавление лития или L-трийодтиронина (Т3) к ТЦА. Комбинированное лечение относится, в основном, к назначению более чем одного антидепрессанта. С появлением новейших препаратов число допустимых методов потенцирования и количество возможных комбинаций значительно возросло. Однако лишь немногие из этих методик хорошо изучены и рекомендованы в клиническую практику.
3. Изменение терапии - замена основного препарата на препарат, относящийся к другому классу. Например, если первый курс проводился СИОЗС, то переход осуществляется на бупропион, ребоксетин или венлафаксин. Однако, если первый препарат не подошел пациенту вследствие побочных эффектов, то другой препарат того же класса, в случае его переносимости, может оказаться эффективным. По невыясненным причинам, возможно, вследствие незначительных фармакодинамических различий между отдельными препаратами СИОЗС, некоторым пациентам, не отреагировавшим на первый курс терапии, бывает достаточно перехода на другой СИОЗС. Если, несмотря на добавление или изменение терапии, сохраняются выраженные депрессивные симптомы, следует взвесить степень риска дополнительной терапии (основанной на выраженности симптомов и отставленности во времени терапевтического эффекта) по сравнению с применением ЭСТ.
Продолженная и поддерживающая терапия.
В исследованиях с ТЦА было показано, что когда лечение прерывалось в течение первых 16 недель терапии, у больных с униполярной депрессией отмечался высокий риск развития рецидива. Вследствие этого большинство экспертов сходятся во мнении, что продолжительность лечения для респондеров должна составлять не менее 6 месяцев. Необходимость длительного (в течение нескольких месяцев) лечения при первом депрессивном эпизоде для предотвращения развития рецидива была показана практически для всех новейших антидепрессантов. Риск рецидива спустя 6-8 месяцев особенно высок у больных с длительным течением текущего эпизода, у больных с резидуальной симптоматикой или множественными эпизодами в анамнезе (три и более), а также если первый эпизод депрессии развился в позднем возрасте. Оптимальная продолжительность лечения таких пациентов не установлена, но ясно, что она должна измеряться годами. Очевидный эффект профилактического применения антидепрессантов наблюдается как минимум на протяжении 5 лет. Несмотря на первоначальные ожидания, что поддерживающая терапия будет эффективна в дозировках более низких, чем те, что необходимы для купирования острых состояний, на сегодняшний день все эксперты единодушны во мнении, что для эффективной профилактики требуется назначение полноценных доз антидепрессантов. Более того, в некоторых случаях для достижения эффекта необходимы более высокие дозы, чем те, что применялись в остром периоде.
В прошлом существовала проблема с проведением длительной поддерживающей терапии, т. к. с течением времени развиваются такие побочные эффекты ТЦА, как увеличение веса и кариес зубов, а также могут усиливаться неприятные ощущения и симптомы в виде сухости во рту и запоров. С появлением нового поколения антидепрессантов проводить длительную терапию стало легче. СИОЗС и другие новые антидепрессанты сохраняют свою эффективность от 6 месяцев до 1 года. Однако существуют пациенты, у которых со временем лечебный эффект данного класса препаратов истощается. У таких больных применяют методы и способы лечения, описанные в параграфе о депрессии, резистентной к терапии.
У небольшого числа больных при длительном приеме СИОЗС может развиться такой побочный симптом, как апатия, что может ошибочно расцениваться как рецидив депрессии. Появление апатии при отсутствии других признаков депрессии должно побуждать врача к снижению, а не к повышению дозы или дополнительному назначению средства с норадренергической или дофаминергической активностью.
Амоксапин32 обладает некоторым нейролептическим эффектом и способен вызывать позднюю дискинезию. Других специфических побочных эффектов при длительном применении антидепрессантов не существует, исключая риск развития синдрома отмены при применении ТЦА, ИМАО, СИОЗС и венлафаксина. Данный синдром с большей вероятностью развивается при внезапном прекращении длительного лечения, особенно, если применяются препараты с коротким периодом полувыведения.
32 Амоксапин не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
Дистимия.
Дистимия является клинически гетерогенной группой расстройств, и, вероятно, гетерогенна по этиологии. В 70% случаев больные с дистимией имеют коморбидное соматическое или психическое заболевание. Дистимия может иметь глубокие последствия для качества жизни и мешает человеку выполнять различные социальные функции. Причем это связано скорее с длительностью заболевания, чем с выраженностью симптоматики. Ранее считалось, что пациенты с дистимией плохо поддаются лечению антидепрессантами. Данная точка зрения отражала ошибочное мнение о том, что больные с симптоматикой легкой степени тяжести должны получать более низкие дозы антидепрессантов, что приводило к назначению неадекватных дозировок и несоблюдению длительности лечения при дистимии. Недавние исследования обнаружили достаточно высокую эффективность СИОЗС, нефазодона и ТЦА при дистимическом расстройстве. Более того, достигнутый эффект сохранялся при проведении поддерживающей терапии. Поскольку сложно предсказать, когда у больного с дистимией наступит улучшение, начинать терапию следует с наиболее безопасных антидепрессантов, например СИОЗС и нефазодона. Психотерапевтические методики, такие как межличностная терапия и когнитивная терапия, также доказали свою эффективность у пациентов с неглубокой и хронической депрессией и должны рассматриваться в качестве альтернативы или дополнения к терапии антидепрессантами.
Вторичная депрессия.
Вторичную депрессию могут вызывать многие соматические заболевания и лекарственные препараты (табл. 3.2).
Лекарственные препараты, вызывающие депрессию: β-блокаторы, α-метилдопа, леводопа, эстрогены, кортикостероиды, холинергические средства, бензодиазепины, барбитураты и препараты, сходные с ними по действию, ранитидин, блокаторы кальциевых каналов.
Вещества, злоупотребление которыми приводит к депрессии: алкоголь, седативные/снотворные средства, кокаин и прочие психостимуляторы (при воздержании от их приема).
Метаболические расстройства: гипертиреоидизм (особенно у пожилых), синдром Кушинга, гиперкальциемия, гипонатриемия, сахарный диабет.
Неврологические расстройства: инсульт, субдуральная гематома, рассеянный склероз, опухоли мозга (особенно фронтальных отделов), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, неконтролируемая эпилепсия, сифилис, деменция, закрытые черепно-мозговые травмы.
Пищевые расстройства: дефицит витамина В12, пеллагра.
Прочие: карцинома поджелудочной железы, вирусные инфекции (особенно, мононуклеоз и вирус гриппа).
Если причиной депрессии является излечимое соматическое расстройство или прием какого-либо лекарственного препарата, то основное внимание следует уделить лечению основного заболевания или отмене соответствующего препарата. Однако, если депрессия глубокая или не проходит после адекватного лечения соматического заболевания, правильно назначить антидепрессивную терапию.
Некоторые неврологические расстройства (например, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона) часто вызывают вторичную депрессию. В частности, у пациентов с инсультом развивается значительно более тяжелая вторичная депрессия, чем это можно было бы предположить по степени ограничения трудоспособности. Активное лечение депрессии может улучшить качество жизни таких больных, а также повысить степень их реабилитации. Для пациентов с вторичной депрессией, развившейся вследствие неизлечимых соматических или неврологических заболеваний, длительность терапии не определена. У многих больных с травмами мозга или нейродегенеративными расстройствами (например, при болезни Альцгеймера) отмечается повышенная чувствительность к развитию побочных эффектов психотропных препаратов.
Паническое расстройство.
Основным проявлением панического расстройства являются внезапно повторяющиеся панические атаки. Кроме того, у значительной части больных развиваются тревога ожидания и поведение избегания, которые могут приводить к большей дезадаптации, чем сами панические атаки. Развитие тяжелого фобического избегания неприятных ситуаций по типу агорафобии (страх ситуаций, в которых может быть трудно получить помощь или избежать опасности), может привести к полной домашней изоляции больного. ТЦА, ИМАО, СИОЗС и высокопотентные транквилизаторы (алпразолам и клоназепам; см. раздел 5) доказали свою эффективность при лечении панических атак. По профилю своих побочных эффектов СИОЗС являются средствами первого выбора среди антидепрессантов при лечении панического расстройства. Так же как и при применении ТЦА, в начале лечения СИОЗС тревога может усиливаться. Поэтому начинать лечение нужно с минимальных дозировок (например, сертралин 25 мг, пароксетин 10 мг, флуоксетин 10 мг, имипрамин 10 мг). Дозы флуоксетина меньше 10 мг можно получить, используя препарат в жидкой форме33 или растворяя содержимое капсулы в соке или воде и затем дозируя полученный раствор. Имипрамин изучен лучше других ТЦА, хотя, возможно, что при паническом расстройстве эффективны все препараты этой группы. Как и при прочих расстройствах ИМАО могут быть эффективнее всех других антидепрессантов, но вследствие профиля побочных эффектов и лекарственных взаимодействий их следует применять лишь у пациентов, резистентных к терапии. Для оптимального лечения панического расстройства требуются более высокие дозы антидепрессантов, чем считают большинство врачей. Например, у некоторых больных наилучший эффект развивается при приеме 40-60 мг пароксетина.
33 Растворы флуоксетина и других СИОЗС не зарегистрированы в России. — Прим. ред.
Тревога ожидания и поведение избегания наиболее торпидны к монотерапии антидепрессантами, после исчезновения панических атак. Когнитивно-поведенческая терапия является альтернативой психофармакотерапии при лечении панического расстройства и агорафобии, но она особенно полезна в качестве дополнения при коррекции избегающего поведения, катастрофического мышления и гиперчувствительности к телесным ощущениям (тревожная сензитивность), которые в большей степени ответственны за рецидивирование и хронификацию течения панического расстройства.
Коморбидная депрессия при паническом расстройстве встречается очень часто, что заставляет выбирать терапию антидепрессантами, а не бензодиазепинами, в качестве первичного лечения обоих этих состояний. Для лечения панического расстройства, не осложненного депрессией, а также для коррекции резидуальных тревожных симптомов можно выбрать высокопотентные бензодиазепины. Существенными преимуществами антидепрессантов являются низкий риск развития зависимости и меньшие трудности при длительном применении (см. раздел 5); серьезными недостатками — отставленное начало действия, большее число побочных эффектов, меньшая эффективность в отношении купирования тревоги ожидания и меньшая гибкость при использовании по мере необходимости.
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).
Обсессивно-компульсивное расстройство включает в себя повторяющиеся навязчивые мысли, которые пациент считает продуктом своего собственного сознания (обсессии) и/или повторяющееся поведение, кажущееся целенаправленным и призванное предотвратить или нейтрализовать угрожающие ситуации, вызывающие тревогу (компульсии). Из всех психотропных препаратов, применяемых в настоящее время в США при лечении ОКР, контролируемыми исследованиями и большим клиническим опытом была подтверждена эффективность только кломипрамина и СИОЗС. При их адекватном применении улучшение развивается примерно у 50% пациентов. Все эти препараты оказывают мощное и относительно селективное действие в отношении блокады обратного захвата серотонина (хотя основной метаболит кломипрамина обладает выраженной способностью блокировать обратный захват норадреналина).
Несколько меньше исследований и клинических случаев указывают на позитивное антиобсессивное влияние других препаратов, включая ТЦА (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и доксепин), ИМАО и высокопотентные бензодиазепины. Доказательства эффективности этих препаратов на больших когортах больных отсутствуют. Согласно отдельным наблюдениям, ИМАО могут быть особенно эффективны, если течение ОКР осложнено паническими атаками, социальной фобией или тяжелой генерализованной тревогой. Хотя бензодиазепины в целом неэффективны при лечении ОКР, в одном контролируемом исследовании клоназепам превосходил плацебо. Если навязчивые мысли носят странный (бредоподобный) характер, пациентам может ставиться неправильный диагноз психоза и назначаться антипсихотическая терапия. Антипсихотические препараты должны использоваться и при лечении ОКР в случаях, резистентных к стандартной терапии, или, если имеются сопутствующие шизотипические черты и клинически значимые тики.34
34 Среди антипсихотиков в этих целях обычно применяются препараты, сильно и относительно избирательно блокирующие D2-дофаминовые рецепторы, такие как галоперидол и пимозид. Это связано с тем, что на уровне базальных ганглиев серотонинергическая и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и снижение активности серотонинергической системы ведет к увеличению активности дофаминергической, что может быть скорректировано путем назначения дофаминблокаторов. Вместе с тем вызываемая нейролептиками экстрапирамидная симптоматика может усилить моторные нарушения. Поэтому в последние годы все чаще рекомендуется применять атипичные антипсихотики (прежде всего, рисперидон в дозах 2-4 мг/сут), причем как при ОКР в чистом виде, так и при шизообсессивном варианте ОКР у больных с шизотипическим расстройством личности или малопрогредиентной шизофренией. — Прим. ред.]
При купировании обсессий наиболее эффективным считается психофармакологическое лечение. Пациенты с преобладанием ритуалов часто лучше поддаются поведенческой терапии, включающей экспозицию (например, пациент со страхом заражения прикасается к источнику этого страха) и предотвращение ответа (например, пациенту не позволяется исполнять ритуалы в течение определенного периода времени). Для большинства больных оптимальным является комбинация психофармакотерапии и поведенческой терапии.
При лечении ОКР кломипрамин обычно применяется в дозах 150-250 мг в сутки с учетом ограничивающих его использование антихолинергических эффектов. В дозах свыше 250 мг возрастает риск развития судорожных припадков. При лечении обсессивно-компульсивного расстройства СИОЗС требуются более высокие дозы, чем применяемые обычно при лечении депрессии. Для флуоксетина, например, обычные дозы составляют 60-80 мг в сутки, но могут использоваться и дозировки до 120 мг в сутки.
Пароксетин используется в начальной дозе 20 мг в сутки, а максимальная суточная доза может составить 40 мг (не более 60 мг).
Симптомы ОКР медленнее поддаются коррекции, чем симптомы большой депрессии. Каждый курс лечения должен продолжаться как минимум 12 недель. Кломипрамин в средней дозировке 180 мг в сутки (диапазон доз 100-250 мг в сутки) эффективен также при лечении трихотилломании (выдергивание волос) — состояния, относящегося к расстройствам обсессивно-компульсивного спектра. В том же самом исследовании дезипрамин35 не проявил эффективности (Swedo et al., 1989).
35 Дезипрамин обладает преимущественно норадренергической активностью. Этим обосновывается гипотеза, что в патогенезе расстройств обсессивно-компульсивного спектра главную роль играет дефицит серотонинергической активности. — Прим. ред.
Дисморфическое расстройство.
Дисморфическое расстройство, которое ранее относили к дисморфофобии или моносимптоматическому ипохондрическому психозу, клинически представляет собой озабоченность по поводу наличия у себя воображаемого физического дефекта. В прошлом для лечения данного расстройства применялись антипсихотические препараты, наиболее часто пимозид и галоперидол, которые приводили лишь к незначительному улучшению. В последнее время применяются СИОЗС в высоких (как при ОКР) дозах.
Посттравматическое стрессовое расстройство.
После чрезвычайных стрессовых событий, таких как изнасилование, насилие с унижением личности или участие в боевых действиях, может развиваться посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Клинически ПТСР проявляется в виде ночных кошмаров на тему травматического события, усиленного рефлекса испуга, внезапного переживания травматического события вновь (флэшбэк) и избеганием объектов или ситуаций, которые напоминают об этом событии. Подобные симптомы могут вызывать социальную дезадаптацию и вести к дальнейшему ухудшению состояния в виде развития вторичного избегающего поведения и депрессии. Абсолютно эффективных препаратов для лечения основных симптомов ПТСР не существует, но СИОЗС (особенно флуоксетин и пароксетин) оказывают стабильное симптоматическое улучшение. Эти препараты могут использоваться в комбинации с психосоциальными методами терапии. Иногда частичное или существенное улучшение развивается на фоне приема других антидепрессантов, таких как ИМАО и нефазодон.
Социальная фобия (социальное тревожное расстройство).
Социальная фобия определяется как стойкий страх ситуаций, в которых пациент чувствует себя открытым для всеобщего внимания или унижения. В некоторых работах показано, что ИМАО, особенно фенелзин и транилципромин, могут редуцировать эти страхи и вторичное избегающее поведение (см. раздел 5). В недавних исследованиях установлена эффективность СИОЗС при социальном тревожном расстройстве; при этом первым препаратом, получившим разрешение на клиническое применение в США по этому показанию, был пароксетин. Специфическая когнитивно-поведенческая терапия также является эффективной в качестве монотерапии или в комбинации с психофармакотерапией, однако количество подготовленных специалистов в этой области невелико. В сложных случаях СИОЗС могут применяться в комбинации с клоназепамом, также доказавшим свою эффективность при социальной фобии.
Булимия.
В некоторых открытых и контролируемых исследованиях было одобрено использование для лечения булимии СИОЗС (наиболее изучен флуоксетин), ТЦА и ИМАО. Учитывая импульсивность данных пациентов, а также опасность нарушения пищевого режима на фоне приема ИМАО, их следует использовать лишь у резистентных к терапии больных, которые согласны на лечение. Эффективным может быть также бупропион, но его использование при данном расстройстве не рекомендовано вследствие более высокой вероятности развития судорожных припадков. Антидепрессанты эффективны при частых перееданиях, рвоте и прочих симптомах, а также при сверхценном отношении к еде. В мультицентровом плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании применения флуоксетина при булимии эффект при дозировке в 60 мг/сут был выше, чем при дозе в 20 мг/сут, которая, в свою очередь, была эффективнее плацебо. Подобные данные и клинические наблюдения убеждают в том, что при лечении булимии требуются более высокие дозы СИОЗС, чем используемые обычно при депрессии. Вследствие того, что высокие дозы СИОЗС безопаснее и переносятся лучше, чем высокие дозы циклических антидепрессантов, препараты этой группы представляют собой средство первого выбора при лечении булимии. Хотя у некоторых больных, положительно отреагировавших на терапию антидепрессантами, имелись депрессивные симптомы, у многих пациентов таковых не было. В большинстве случаев фармакотерапия должна быть частью комплексной лечебной программы.
При лечении нервной анорексии антидепрессанты значительно менее эффективны, чем при булимии, хотя наличие в анамнезе нервной анорексии не влияет на эффективность антидепрессантов при лечении булимии в последующем.
Дефицит внимания и гиперактивность у детей и подростков.36
36 В МКБ-10 — гиперкинетические расстройства (нарушение активности и внимания). — Прим. ред.
Гиперактивность или дефицит внимания начинается в детском возрасте с трудностей в концентрации внимания, импульсивности и повышенной гиперактивности. Хотя данное состояние наиболее эффективно лечится психостимуляторами37 (см. раздел 6), существуют данные об эффективности бупропиона. В контролируемых исследованиях было обнаружено, что имипрамин и дезипрамин эффективны при лечении поведенческих и когнитивных нарушений, связанных с дефицитом внимания. Имипрамин и дезипрамин использовались в дозах от 2 до 5 мг/кг/сутки. Преимуществами антидепрессантов являются стойкий эффект и прием суточной дозы один раз в день. Основным недостатком ТЦА является их более высокая токсичность (например, антихолинергические и кардиотоксические эффекты и отдельные случаи необъяснимой внезапной смерти у детей). Учитывая высокие цифры коморбидных аффективных и тревожных расстройств, при дефиците внимания могут быть полезны также СИОЗС.
37 Применение психостимуляторов по этим показаниям не разрешено в России. — Прим. ред.
Хронические болевые синдромы.
Трициклические антидепрессанты оказались достаточно эффективными при различных хронических болевых синдромах, даже при отсутствии диагностируемой большой депрессии и зачастую в меньших дозах, чем те, что используются при депрессии. Например, при лечении нейропатической боли анальгетический эффект амитриптилина обнаруживался при его более низком уровне в крови, чем необходимо для развития антидепрессивного эффекта, и наступал раньше (через 1-2 недели лечения), чем ожидался собственно антидепрессивный эффект. В исследованиях у животных имипрамин и амитриптилин продемонстрировали способность потенцировать морфиновую анальгезию и проявили собственный анальгетический эффект.
В клинической практике ТЦА используются при лечении хронических болевых синдромов, особенно при нейропатических болях (например, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии или невралгии тройничного нерва). У больных с головными болями напряжения, болями в спине и прочими хроническими болями в некоторых случаях эмпирически была обнаружена эффективность ТЦА. Наиболее широко при лечении хронических болевых синдромов используются имипрамин и амитриптилин. В одном исследовании было показано, что дезипрамин по эффективности эквивалентен амитриптилину. В том же исследовании флуоксетин оказался неэффективен. Вследствие предпочтительного спектра побочных эффектов лечение следует начинать с дезипрамина. При неэффективности можно попытаться назначить имипрамин, амитриптилин или даже кломипрамин. Из числа новых антидепрессантов в отношении лечения хронических болевых синдромов представляют интерес миртазапин и нефазодон.
Исследовалась также возможность применения ТЦА (особенно амитриптилина) для профилактики мигрени, но результаты были неоднозначны. Хотя в некоторых исследованиях было обнаружено, что амитриптилин превосходит плацебо, он оказался менее эффективен, чем β-блокатор пропранолол. Эффекты применения СИОЗС при головных болях также различны: у некоторых пациентов отмечается облегчение состояния, у других — ухудшение симптоматики.
