Глава 4. Нормотимики (стабилизаторы настроения).


. . .

Применение.

До начала терапии литием.

Разработано несколько общих правил предварительного обследования больного перед началом терапии литием (табл. 4.3). Некоторые клиницисты рекомендуют перед началом терапии литием делать также общий анализ крови (OAK), так как литий вызывает небольшое увеличение числа лейкоцитов. Поскольку литий может ухудшать работу синоатриального узла, препарат назначается только тем больным с дисфункцией синусового узла, у которых имеется искусственный водитель ритма. Нет необходимости воздерживаться от приема лития до тех пор, пока не готовы результаты обследования щитовидной железы, так как это не представляет опасности для больного. При обнаружении патологии щитовидной железы ее можно лечить после начала приема лития. Предварительное измерение суточного клиренса креатинина необходимо только при заболевании почек. Если в процессе подбора оптимальной дозы выявляется низкий клиренс лития или в начале терапии при приеме малых доз поддерживается очень высокая концентрация лития в плазме крови, необходимо провести измерение клиренса креатинина. Показанием к измерению клиренса креатинина является также значительное повышение концентрации креатинина или лития в плазме крови в процессе терапии.

Разработан ряд методов для определения индивидуальной дозировки с использованием пробных доз лития. Пациенту дают 600 мг лития и спустя сутки измеряют концентрацию лития в крови, после чего по номограмме определяют примерную суточную дозу.

Таблица 4.3. Общие правила применения лития

До начала терапии

История болезни

Физикальное обследование

Кровь: азот мочевины, креатинин

Т4, Т3 поглощение на смолах, ТСГ

Электрокардиограмма (ЭКГ) с полосой ритма рекомендуется у больных старше 50 лет или с заболеваниями сердца

Общий анализ крови (необязательно)

Человеческий хорионический гонадотропин (тест беременности), при необходимости

Начальная дозировка

По 300 мг 3 раза в день

Пожилым или больным с заболеваниями почек по 150-300 мг два раза в день

Пробы крови

Берутся примерно через 12 часов после последнего приема

В начале терапии каждые 5 дней для подбора дозы

Когда концентрация стабилизируется, берутся реже

У стабильных пациентов берутся каждые 3-6 месяцев

Берутся немедленно при подозрении на интоксикацию

Контрольный мониторинг (у стабильных больных)

Креатинин, ТСГ каждые 6 мес.

Больным старше 40 лет или с заболеваниями сердца дополнительные ЭКГ по показаниям

Пробные дозы, назначаемые пожилым, должны быть меньше (табл. 4.4). Такой подход используется для выявления больных с пограничными значениями диапазона доз, в том числе больных с недиагностированной почечной недостаточностью. Тем не менее, поскольку для оптимальной терапии требуется постепенно увеличивать дозы лития, определение дозировки по номограмме не заменяет тщательного мониторинга побочных эффектов и концентрации лития в плазме крови.

Таблица 4.4. Тестовое определение суточной дозы лития у пожилы х

Исходная концентрация лития в крови (ммоль/л)
Прогнозируемая суточная доза
<0,053600 мг
0,05-0,092700 мг
0,10-0,141800 мг
0,15-0,191200 мг
0,20-0,23900 мг
0,24-0,30600 мг
>0,30Назначать с чрезвычайной осторожностью

Дозы, которые необходимо использовать для достижения концентрации лития 0,9 ± 0,3 ммоль/л, спрогнозированы на основании концентрации, определенной через 24 часа после однократного приема 600 мг лития. Воспроизведено из: Cooper ТВ, et al. Am J Psychiatry 1976; 133:440.

Перед началом приема необходимо предупредить больных, что эффект развивается медленно и быстрое увеличение дозы может быть опасно. Больные не должны изменять количество потребляемой соли, находиться на диете, приводящей к снижению веса, а также принимать диуретики или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) без медицинского контроля. Последнее особенно важно, поскольку сейчас НПВП, такие как ибупрофен и напроксин, доступны без рецепта.

Концентрация в крови.

Для оценки безопасности и эффективности терапии измеряют концентрацию лития в плазме крови, так как доза лития не является адекватным показателем. Поскольку концентрация лития в зависимости от режима введения может сильно изменяться, лучше всего проводить измерения строго через 12 часов после приема последней дозы препарата, обычно утром перед первым дневным приемом. Это необходимо разъяснять больным, поскольку недопонимание может привести к путанице и неправильной интерпретации результатов. Все больше и больше используются режимы, при которых на ночь дают полную суточную дозу. При использовании такого режима утренняя концентрация лития будет на 10-20% выше, чем при приеме лития два раза в день.

Период полувыведения лития составляет приблизительно 24 часа, а время, необходимое для достижения стабильной концентрации любого препарата в плазме крови, составляет от четырех до пяти периодов полувыведения. Поэтому брать пробы крови на литий следует не ранее чем через 5 дней после изменения дозировки, если, конечно, нет симптомов интоксикации. Измерения, проведенные до установления стабильной концентрации, могут дать обманчивые результаты, поскольку концентрация еще растет. У пожилых и у больных с патологией почек период полувыведения и время установления стабильной концентрации увеличиваются (часто до 7 дней и более). При подозрении на симптомы интоксикации необходимо прекратить прием лития и немедленно измерить его концентрацию в плазме крови. При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать время, прошедшее после последнего приема препарата.

Применение лития.

Начальная доза для взрослых составляет по 300 мг три раза в день (900 мг в сутки). Пожилым или больным с почечной патологией литий назначают в меньших дозах (например, по 150 мг два раза в день). Через 5 дней после начала лечения полезно измерить концентрацию лития в плазме крови. Используя полученные данные, следует увеличить дозировку в пределах терапевтического диапазона, даже если доза определялась по номограмме.

Многие побочные эффекты в начале лечения, например тошнота и тремор, зависят от пиковых концентраций лития в крови. Однако они также могут возникать при меньших значениях концентрации лития, если увеличение концентрации происходит слишком быстро. Концентрацию следует увеличивать медленно во избежание побочных эффектов и для максимального удобства больного. Если в начале лечения появляются нежелательные побочные эффекты, разовую дозу лития следует временно уменьшить, а затем, через несколько дней после исчезновения побочных явлений, снова медленно увеличивать. Если не получается быстро избавиться от побочных явлений, целесообразно временно назначить нейролептики или бензодиазепины.

Режим приема препарата.

При длительной терапии литием одной из главных проблем является следование больным режиму приема терапии. Оно улучшается при упрощении режима приема препарата. Большинство больных хорошо приспосабливаются к двухразовому приему лития, при котором часто забываемая дневная доза пропускается. У больных, принимающих литий один раз в сутки, реже наблюдается полиурия и структурные аномалии почек, чем у больных, принимающих литий несколько раз в день (см. раздел "Почечные побочные эффекты"). Почки хорошо справляются с высокой концентрацией лития при однократном приеме. По современным данным, литий следует принимать один раз в сутки, особенно если больной плохо соблюдает режим приема терапии или при тяжелой полиурии. По-видимому, не следует давать литий чаще чем два раза в день, за исключением тех случаев, когда резкое повышение концентрации является причиной серьезных побочных эффектов. Если на пике концентрации возникают побочные эффекты, например тремор или тошнота, применяются препараты пролонгированного действия, которые обладают отличной биодоступностью и характеризуются меньшими колебаниями концентрации лития по сравнению со стандартными препаратами. Однако эти препараты всасываются медленно, поэтому при их применении чаще возникает диарея.

Поддержание заданной концентрации.

Как уже говорилось выше, при приеме лития один раз на ночь утренняя концентрация будет на 10-20% выше, чем при двукратном приеме. Рекомендуемые уровни концентрации исходят из режима с двукратным применением лития. При маниакальных приступах терапевтический эффект достигается обычно при концентрации лития в плазме крови 1,0-1,2 ммоль/л. Для достижения более высоких концентраций нет весомых причин. Концентрация, превышающая 1,5 ммоль/л, скорее всего, будет вызывать побочные эффекты. Разовая доза, необходимая для обеспечения терапевтического уровня, зависит от массы тела и СГФ больного. Для взрослых разовая доза, которая обеспечивает концентрацию 1,0 ммоль/л, составляет в среднем 1500 ± 300 мг, однако дозы могут колебаться в пределах 300-3000 мг. По мнению некоторых клиницистов, для достижения такой концентрации на ранних стадиях лечения маниакальных состояний литий необходимо принимать в бОльших дозах, чем в дальнейшем. Причины этого непонятны.

Для профилактики лучше использовать уровни концентрации 8,0-1,0 ммоль/л, хотя они вызывают больше побочных эффектов по сравнению с более низкими значениями.53 Если побочные эффекты достаточно серьезны и мешают проведению длительной терапии, минимальную эффективную концентрацию лития определяют эмпирическим путем. При непереносимости лития в терапевтическом диапазоне доз следует заменить его вальпроатами или карбамазепином.


53 В Европе и отечественной практике в профилактических целях принято поддерживать более низкий уровень лития в плазме крови - от 0,4-0,6 до 0,8 ммоль/л. - Прим. ред.


Мониторинг длительной терапии.

По достижении терапевтической концентрации лития необходимо провести контрольное измерение креатинина плазмы. Контрольные электрокардиограммы (ЭКГ) делаются по клиническим показаниям. Литий может вызывать небольшие изменения ЭКГ, в частности, такие же, как при гипокалиемии. (Необходимо исключить истинную гипокалиемию.) Терапию литием следует прекратить только в случае развития выраженной аритмии.

У стабильных больных достаточно определять концентрацию лития в плазме крови один раз в 3-6 месяцев (чаще при проявлениях интоксикации, при проблемах нерегулярного использования лития или при появлении симптомов биполярного расстройства). Креатинин и ТСГ следует определять каждые 6 месяцев или чаще при появлении признаков поражения почек или щитовидной железы. При необъяснимом повышении концентрации лития требуется проверить функцию почек.

Отмена лития.

Как открытые, так и контролируемые исследования показывают, что после отмены лития маниакальные или депрессивные эпизоды могут возобновиться, даже если на протяжении года состояние было стабильным. После внезапного прекращения терапии литием чаще возникают маниакальные состояния. Более чем у половины больных рецидивы возникают в пределах 3 месяцев после отмены лития. Рецидивы депрессии обычно начинаются позже. Примечательно, что у 50% больных фазы возобновляются уже через 5 месяцев, т. е. намного быстрее, чем при терапии литием и даже быстрее, чем до начала лечения (11,6 месяцев) (Suppes et al., 1991). Очевидно, после резкой отмены препарата возникает эффект отдачи. При постепенной отмене лития (в течение 2-4 недель) риск ранних рецидивов уменьшается (Faedda et al., 1993). Из этого следует, что если побочные эффекты не требуют более быстрой отмены, разумно было бы уменьшать прием лития не больше чем на 300 мг в месяц. Существовало мнение, что после отмены лития при повторном применении может возникнуть невосприимчивость к нему. Однако проведенные недавно исследования не подтвердили возникновение такой устойчивости к литию. Необходимы дальнейшие длительные контролируемые исследования по данной проблеме у больных с биполярным расстройством.