Глава 2. Антипсихотические препараты.


. . .

Терапевтическое применение.

Выбор антипсихотического препарата.

Впервые за более чем 30-летний период лечения психических расстройств появились лекарственные средства, которые не вызывают серьезных, иногда угрожающих жизни, неврологических или гематологических побочных симптомов. Применение современного поколения антипсихотиков значительно реже связано с такими экстрапирамидными симптомами, как острая дистония, тремор, мышечная ригидность, акатизия и аффективные нарушения, а также с низким риском развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и поздней дискинезии. Рисперидон и оланзапин наиболее часто применяются как антипсихотики при первом эпизоде заболевания. Современные стандарты терапии рекомендуют начинать лечение с атипичных антипсихотиков, оставляя традиционные нейролептики (например, галоперидол) для резистентных больных или больных с частичным эффектом лечения.

Несмотря на то что клозапин открыл новый важный этап в фармакологическом лечении психозов, особенно у резистентных пациентов и особых групп больных (например, при болезни Паркинсона), риск развития агранулоцитоза осложняет его клиническое использование. Эффективность клозапина при лечении как позитивной, так и негативной симптоматики в острой и хронической стадиях шизофрении демонстрирует, что эффективное лечение психозов не обязательно тесно связано с развитием экстрапирамидных симптомов. Это наблюдение побудило на дальнейший поиск препаратов с похожими свойствами, не вызывающих гематологических побочных эффектов.

Традиционные нейролептики различаются между собой только по уровню клинически эффективной дозировки и частоте побочных эффектов.11 Наиболее мощные нейролептики чаще вызывают ЭПС, а менее мощные - седативный эффект, ортостатическую гипотензию и холинолитические побочные эффекты (табл. 2.2). Например, 8 мг галоперидола и 400 мг хлорпромазина эквивалентны в отношении антипсихотической активности. Однако у больного, принимающего галоперидол, существует большая вероятность развития экстрапирамидных симптомов, а у больного, получающего хлорпромазин, вероятнее появление седативного эффекта и ортостатической гипотензии. Атипичные антипсихотики намного реже вызывают ЭПС, но все они могут вызывать седацию, ортостатическую гипотензию, и все, кроме зипразидона, способствуют увеличению массы тела (особенно клозапин и оланзапин). Среди всех атипичных антипсихотиков рисперидон чаще других вызывает повышение пролактина в плазме крови. При лечении резистентной шизофрении, за исключением клозапина, основным критерием выбора препарата является оценка профиля побочных эффектов, поскольку различия в терапевтической эффективности атипичных антипсихотиков у этих больных не установлены.


11 Это типичное утверждение американской психиатрической школы, считающей, что все нейролептические средства взаимозаменяемы в соответствии с хлорпромазиновыми эквивалентами и качественно не отличаются друг от друга по клинической эффективности. Европейская и отечественная школы клинической психофармакологии придерживаются концепции индивидуального спектра психотропной активности препарата, в соответствии с которой у каждого нейролептика в различной степени выражены инцизивное (глобальное антипсихотическое), избирательное антипсихотическое ( симптомы-мишени ), первичное седативное, активирующее (дезингибирующее, растормаживающее) и депрессогенное действие, а также имеется свой профиль неврологических и соматических побочных эффектов (Delay J., Deniker P., 1961; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Deniker P. et al., 1990; Мосолов С.Н., 1996; 2002 и др.). При выборе препарата спектр его клинической активности должен соответствовать особенностям психического и соматического состояния больного. В этом состоит суть дифференцированного назначения психофармакотерапии, в том числе антипсихотической. - Прим. ред.


Пациенту, у которого в прошлом отмечался хороший эффект терапии каким-либо препаратом, лучше назначить тот же самый антипсихотик. Но даже если у пациента не отмечалось выраженных ЭПС или других серьезных побочных симптомов при лечении каким-либо типичным антипсихотическим препаратом, врачу следует рассмотреть возможность начала терапии нового эпизода с атипичного антипсихотика, обладающего при длительном применении существенно меньшим риском развития ЭПС и поздней дискинезии. В некоторых острых ситуациях, когда требуется выраженный седативный эффект (например, у молодых маниакальных больных с тяжелой бессонницей), врач может использовать комбинацию антипсихотика с бензодиазепином (например, клоназепамом). По прошествии острого периода седативный компонент можно убрать, отменив бензодиазепиновый препарат.

У некоторых групп больных следует избегать назначения определенных препаратов вследствие их токсических эффектов. Пациентам с выраженными суицидальными намерениями нежелательно назначение тиоридазина, мезоридазина или пимозида, так как эти препараты при передозировке могут быть кардиотоксичны. Больным, у которых диагностирована глаукома, заболевания предстательной железы или имеются другие противопоказания к применению антихолинергических средств (например, сопутствующий прием других препаратов с антихолинергическими свойствами, таких как трициклические антидепрессанты), не следует назначать низкопотентные нейролептики с антихолинергическими свойствами, особенно тиоридазин. Клозапин можно назначать больным, хорошо соблюдающим режим терапии, так как его применение требует еженедельного контроля картины крови.

Применение антипсихотических препаратов.

Вследствие того, что на фоне приема антипсихотических препаратов у пациентов могут развиваться выраженные изменения мышления, речи и поведения (включая моторику), соматический и психический статус больного следует исследовать до начала терапии. При психозах выраженность психотических расстройств может заметно колебаться. Поэтому при неясном диагнозе у госпитализированного больного может быть полезным некоторое время проводить наблюдение, не назначая никаких препаратов. Исследование психического статуса всегда должно дополняться сбором достоверного анамнеза. Во всех случаях, но особенно при неясном диагнозе, важно объективно выявить симптомы-мишени, на которые следует обращать особое внимание в процессе лечения антипсихотическими препаратами. Врач должен четко представлять себе симптомы, которые купируются антипсихотическими препаратами, и симптомы (например, тревога), при которых лучше назначать препараты других классов.

Латентный период наступления антипсихотического эффекта (редукции бреда, галлюцинаций и нелепого поведения) длится, как правило, более 5 дней. Неспецифический седативный эффект наступает значительно быстрее. Развернутый антипсихотический эффект развивается, как правило, в течение 2-6 недель. К сожалению, при лечении психозов врачи часто проявляют нетерпение, что вызвано высоким уровнем стресса, испытываемого пациентом и его родственниками, а также вследствие давления на врача деструктивного поведения стационарных больных. Таким образом, происходит необоснованное повышение дозы и когда симптоматика, наконец, ослабевает, улучшение зачастую ошибочно приписывается использованию высоких доз антипсихотика. Если требуется быстро купировать психомоторное возбуждение, врач может временно повысить дозу антипсихотика для того, чтобы использовать его неспецифический седативный эффект. Однако в данной ситуации более целесообразно добавить к антипсихотической терапии бензодиазепины. В любом случае сразу после редукции острой симптоматики чрезмерные дозы, назначенные с целью седации, следует постепенно снизить и установить оптимальную12 дозу антипсихотика.


12 Здесь под оптимальной понимается минимально достаточная доза препарата. - Прим. ред.


Переход с типичного нейролептика на атипичный антипсихотик.

К сожалению, полемика на тему, стоит ли переводить стабильного пациента с типичного на атипичный антипсихотик, не подкреплена данными о том, у какой группы больных мы можем ожидать максимального улучшения. Несомненно, начинать антипсихотическую терапию пациенты должны с атипичного антипсихотика. Возникает вопрос о том, выгоден ли подобный переход с материальной точки зрения, учитывая значительно более высокую (примерно в 10 раз) стоимость атипичных антипсихотиков по сравнению с типичными препаратами. В отношении перехода с типичного на атипичный антипсихотик можно привести несколько основных правил.

В амбулаторных условиях врач может осуществить переход на атипичный антипсихотик при недостаточной эффективности терапии типичными препаратами, при возможности перорального приема препарата (пациент признает себя больным и может распознать ухудшение болезни) и если члены семьи согласны с изменением терапии. До тех пор пока не будут созданы пролонгированные формы атипичных антипсихотиков, следует избегать смены препарата при плохом соблюдении режима терапии больным. В условиях стационара показаниями к переводу на атипичные антипсихотики являются отсутствие эффективности (или недостаточная эффективность) типичных нейролептиков в анамнезе и согласие пациента на прием препарата внутрь. Переход на атипичные антипсихотики менее желателен при любой из следующих ситуаций: в анамнезе у больного отмечался положительный эффект при терапии традиционными нейролептиками; пациент не желает принимать препарат внутрь и нуждается в пролонгированных формах или спектр побочных эффектов атипичных антипсихотиков неблагоприятен для конкретного больного (например, пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) плохо переносят гипотензивный эффект). В целом больные с хронической шизофренией, находящиеся в стабильном состоянии на фоне приема типичных нейролептиков (без развития поздней дискинезии или ЭПС), вероятно, могут продолжать прежнюю терапию. Пробный курс атипичных антипсихотиков следует назначать пациентам, резистентным к типичным нейролептикам, с ЭПС и согласным принимать препараты внутрь.

Отдельные клинические ситуации.

При лечении любого психотического расстройства возникают определенные ситуации, каждая из которых требует дифференцированного подхода к назначению антипсихотиков. Данные ситуации включают в себя: (а) острые психозы, при которых состояние требует неотложной помощи; (б) длительная терапия, направленная на минимизацию резидуальной симптоматики или на профилактику рецидива, и (в) использование нейролептиков по мере необходимости.

Острый психоз

Острый психоз представляет собой клинический синдром, который может возникать при множестве различных расстройств (табл. 2.5).

Таблица 2.5. Острые психотические синдромы и причины их возникновения

Основные психотические расстройства

Обострение шизофрении

Атипичные психозы (например, шизофреноформный)

Психотическая депрессия

Мания

Злоупотребление психоактивными веществами и синдром отмены

Алкогольный абстинентный синдром

Амфетаминовая или кокаиновая зависимость

Употребление фенциклидина и галлюциногенов

Синдром отмены седативных (гипнотических) препаратов

Прием лекарственных препаратов

Антихолинергические средства

Препараты дигиталиса

Глюкокортикоиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ)

Изониазид

L-допа и прочие агонисты дофамина

Нестероидные противовоспалительные препараты

Синдром отмены ИМАО

Другие токсические вещества

Дисульфид углерода

Тяжелые металлы

Неврологические расстройства

ВИЧ-индуцированная энцефалопатия

Опухоль мозга

Сложные парциальные припадки

Начальные стадии болезней Альцгеймера и Пика

Болезнь Гентингтона

Гипоксическая энцефалопатия

Вирусные энцефалиты

Поражение головного мозга при волчанке

Нейросифилис

Инсульт

Болезнь Вильсона

Метаболические расстройства

Острая перемежающаяся порфирия

Синдром Кушинга

Начальная стадия печеночной энцефалопатии

Гипо- и гиперкальциемия

Гипогликемия

Гипо- и гипертиреоидизм

Паранеопластические синдромы

Алиментарные расстройства

Дефицит никотиновой кислоты (пеллагра)

Недостаточность тиамина (синдром Вернике-Корсакова)

Дефицит витамина В12

Как правило, психотическая симптоматика (галлюцинации, бред, идеи отношения, психомоторное возбуждение, бессонница, враждебное или агрессивное поведение) возникает остро (в течение нескольких дней или недель). В этом случае важно исключить острую соматическую патологию, для чего необходимо собрать тщательный анамнез, осуществлять контроль жизненно важных показателей, провести физикальное и необходимое лабораторное обследование.

На фоне острой симптоматики, даже после исключения соматической патологии, все еще бывает сложно установить окончательный психиатрический диагноз. Сложности связаны с тем, что диагноз часто не может быть поставлен лишь на основании психического статуса, а собрать анамнез у пациента с острым психозом часто бывает затруднительно. При постановке диагноза необходимо учитывать следующие факторы:

1. Клиническая симптоматика.

2. Медицинский анамнез, включая любые назначения и прием прочих препаратов.

3. Данные физикального обследования и лабораторных тестов.

4. Предшествующий психиатрический анамнез.

5. Психический статус.

6. Уровень преморбидного функционирования.

7. Длительность существования симптоматики и общая продолжительность болезни.

8. Терапевтический анамнез, особенно лечение традиционными нейролептиками, антидепрессантами, литием или электросудорожной терапией (ЭСТ).

9. Семейный анамнез в отношении психических или неврологических расстройств.

Если у больного наблюдается выраженное возбуждение, агрессия или гиперактивность, лечение необходимо начинать еще до установки окончательного диагноза. К счастью, большинство острых первичных психотических расстройств, а также вторичных психозов, развившихся вследствие соматической или неврологической патологии, реагируют на антипсихотическую терапию вне зависимости от конкретного расстройства. Оптимальное длительное лечение требует постановки правильного диагноза. Кроме того, важно выявить состояния, которые могут ухудшаться при назначении антипсихотиков (например, низкопотентные нейролептики могут усиливать проявления передозировки фенциклидина и холинолитического делирия; кататонические состояния у некоторых пациентов могут быть вызваны нейролепсией).

Вследствие того что пациенты в состоянии острого психоза могут быть потенциально опасны для себя и окружающих (даже если в данный момент отсутствует психомоторное возбуждение или угрожающее поведение), основной целью является быстрое начало терапии. Для клинициста этот вопрос звучит так: "Какие антипсихотические препараты и в каких дозах следует назначать?".

Препаратами выбора при лечении различных психозов являются атипичные антипсихотики, такие как рисперидон, оланзапин и кветиапин. Зипразидон, вероятно, также скоро будет разрешен к применению.13 Любой из атипичных антипсихотиков рекомендован в качестве препарата первого выбора при впервые возникшем психозе, будь то шизофрения или другое психическое заболевание (например, биполярное расстройство, острое психотическое расстройство). Эффективность нового поколения препаратов подтверждена в контролируемых исследованиях длительностью 4-20 недель. Полный антипсихотический эффект развивался у 75% больных в течение 2-4 недель. При наличии психомоторного возбуждения рекомендуется добавить в схему лечения бензодиазепины (например, лоразепам в дозе 1-2 мг каждые 4-6 часов) в течение первой недели терапии. Назначение высокопотентного традиционного нейролептика должно рассматриваться только в случае неэффективности комбинации атипичного антипсихотика и бензодиазепина.14 Традиционные антипсихотические препараты часто используются в виде дополнения к атипичным антипсихотикам у возбужденных больных или при наличии в анамнезе эффекта при приеме типичных нейролептиков. Острые, иногда угрожающие жизни синдромы, такие как злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) или острые дистонические реакции, значительно реже возникают при приеме атипичных антипсихотиков. К сожалению, пока отсутствуют систематизированные данные о результатах длительного приема этих препаратов, но имеющиеся на сегодня публикации позволяют говорить о крайне низкой вероятности возникновения поздней дискинезии. После окончания острой фазы первого эпизода болезни или обострения хронического заболевания конечной целью лечения является переход к монотерапии одним из атипичных антипсихотиков.


13 Зипразидон (зелдокс) недавно был зарегистрирован в России. - Прим. ред.


14 Среди традиционных антипсихотиков при купировании острых психозов, особенно сопровождающихся психомоторным возбуждением и агрессивностью, широко применяется в/м введение галоперидола и зуклопентиксола ацетата (клопиксол-акуфаз) (одна инъекция раз в 2-3 дня). - Прим. ред.


При мании у значительного числа пациентов улучшение развивается при использовании суточных доз, эквивалентных менее чем 10 мг галоперидола или 6 мг рисперидона. Вследствие того что возникновение и тяжесть ЭПС при приеме нейролептиков являются дозозависимыми, на этапе купирующей терапии острой мании нецелесообразно превышать дозу, эквивалентную 6-8 мг галоперидола в сутки. Сопутствующую терапию литием или антиконвульсантами можно назначать одновременно с началом антипсихотической терапии.

Оптимальная дозировка типичных антипсихотических препаратов при шизофрении и шизоаффективном психозе изучалась в нескольких исследованиях. В одном из таких исследований (Van Putten et al., 1990) больные получали фиксированные дозы галоперидола (5, 10 или 20 мг в сутки) на протяжении 4 недель. Терапевтический эффект дозы 20 мг превосходил таковой при дозе в 5 мг в ходе всего исследования, а после первых двух недель терапии заметно превосходил эффект дозы в 10 мг. Однако со второй недели терапии в группе пациентов, получающих галоперидол в дозе 20 мг в сутки, отмечалось усиление таких симптомов, как уплощенный аффект, двигательная заторможенность и эмоциональная отстраненность. Кроме того, значительно больший процент больных из числа тех, кто получал дозу 20 мг галоперидола, покидал больницу вопреки советам врачей по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы. Другими словами, при приеме высоких доз типичных нейролептиков их токсичность перевешивает клинические преимущества. При использовании мощных типичных нейролептиков для профилактики дистонии часто приходится назначать антихолинергические препараты, например бензтропина мезилат в дозе 2 мг дважды в сутки.15 Результаты различных исследований показывают, что подобное сочетание снижает риск развития острой дистонии, которая развивается, главным образом, у лиц моложе 40 лет. При появлении антихолинергических побочных симптомов дозу бензтропина можно снизить до 1 мг дважды в сутки.


15 Бензтропин в России не зарегистрирован. В целях коррекции острых экстрапирамидных побочных эффектов, в том числе дистонии, применяются тригексифенидил (циклодол, паркопан) и бипериден (акинетон). В профилактических целях корректоры обычно не применяются. - Прим. ред.


Исследования атипичных антипсихотиков показали, что их эффективность при острых психозах, по крайней мере, эквивалентна традиционным нейролептикам. Рекомендуется применять следующие дозы атипичных антипсихотиков: рисперидон - 6 мг в сутки, оланзапин - 20 мг в сутки и кветиапин - 300 мг в сутки. 16


16 В последние годы при купировании острых психозов дозу кветиапина (сероквель) рекомендуется повышать до 750-800 мг/сут. - Прим. ред.


Следует отметить, что у значительного числа больных шизофренией после первого курса адекватной антипсихотической терапии не удается достичь улучшения. В этих случаях повышение дозы антипсихотика с целью добиться клинического эффекта скорее всего вызовет развитие побочных явлений, но не клиническое улучшение. У больных шизофренией, резистентных к двум или более адекватным курсам антипсихотиков (8-12 недель активной терапии), следует рассмотреть возможность назначения клозапина. Подходы к лечению рефрактерной мании обсуждаются в 4-й главе.

Несмотря на прием рекомендованных доз антипсихотиков, у многих больных в первое время может сохраняться психомоторное возбуждение. Поэтому при острых психозах в дополнение к эффективным дозам антипсихотических препаратов может потребоваться кратковременное назначение бензодиазепинов. Можно использовать лоразепам, имеющий относительно короткий период полувыведения, не образующий активных метаболитов и хорошо усваивающийся при внутримышечном введении. Некоторые врачи предпочитают клоназепам - бензодиазепин более длительного действия, недостатком которого является отсутствие парентеральных лекарственных форм. Для купирования психомоторного возбуждения можно каждые 2 часа применять лоразепам в дозе 1-2 мг (внутрь или внутримышечно) или клоназепам в дозе 0,5-1 мг (внутрь). При кратковременном применении бензодиазепины практически не вызывают опасных побочных эффектов, но их не следует комбинировать с клозапином. В течение первых 2 недель лечения врач должен оценивать динамику психотической симптоматики и при наличии улучшения снизить дозу бензодиазепина. В целом дозу седативных препаратов рекомендуется снижать по мере редукции возбуждения.

Длительное применение

Длительное назначение антипсихотиков показано психотическим больным с хроническим или рецидивирующим течением болезни. При необходимости проведения длительной терапии врач должен стараться использовать атипичные антипсихотики. Вследствие того что типичные нейролептики при длительном применении обладают высоким риском развития поздней дискинезии, необходимо постоянно контролировать продолжительность терапии и при возможности назначать атипичные препараты.

Хотя эффективность поддерживающей терапии четко установлена, сложно рекомендовать оптимальные дозировки у конкретных пациентов, основываясь на литературных данных. Например, в одном из сравнительных обзоров типичных нейролептиков (Baldessarini, Davis, 1980) не было обнаружено корреляции между дозировкой антипсихотика и эффективностью длительной терапии. Общей рекомендацией является гибкость при выборе дозировки, т. е. подбор минимально эффективной дозы препарата, но увеличение дозы при ухудшении симптоматики или опасности обострения.

Длительно действующие препараты. Когда у больного шизофренией или другим хроническим психозом развивается рецидив вследствие нарушения режима терапии, следует рассмотреть возможность использования нейролептиков-пролонгов. Иногда следование режиму терапии улучшается при использовании психообразовательных программ, избегая, таким образом, назначения депонированных форм нейролептиков.

Ко времени написания данного руководства в США были разрешены к применению следующие депонированные формы нейролептиков: флуфеназина деканоат (модитен-депо) и галоперидола деканоат.17 Контролируемые исследования флуфеназина деканоата проводились в дозах от 1,25 до 125 мг каждые 2 недели. Применение высоких доз флуфеназина (25 мг каждые 2 недели) было связано с худшим эффектом. Хотя в этих исследованиях могли быть неправильно оценены показания к назначению более высоких доз, общее впечатление таково, что дозы, используемые в современной клинической практике, часто слишком завышены.


17 В России разрешены к применению также зуклопентиксол-деканоат (клопиксол-депо) и флупентиксол-деканоат (флюанксол-депо). - Прим. ред.


Не существует идеального способа пересчета пероральных доз в дозу депонированной формы флуфеназина. Согласно некоторым оценкам, 0,5 мл флуфеназина деканоата (12,5 мг) каждые 2 недели эквивалентны 10 мг флуфеназина гидрохлорида внутрь в сутки. Для галоперидола деканоата соотношение деканоата к пероральной дозе препарата составляет примерно (10-15)/1, то есть 150 мг деканоата каждые 4 недели эквивалентны 10 мг пероральной формы галоперидола в сутки. Так как этот пересчет приблизителен, необходимо проводить индивидуальный подбор дозы в каждом конкретном случае.

Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией с целью оценки общей переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму возможность развития длительной идиосинкразической реакции. Чтобы сделать терапию максимально безопасной и снизить вероятность появления побочных эффектов, начинать лечение следует с малых доз пролонгированных препаратов, а затем постепенно увеличивать дозировку. Вследствие того что флуфеназин и галоперидол являются мощными типичными нейролептиками, следует ожидать появления ЭПС. Поэтому для их безопасного и эффективного использования нужно придерживаться следующих рекомендаций:

1. Убедиться в том, что пациент хорошо переносит данный препарат, для чего следует провести пробу с пероральным приемом.

2. Начинать инъекции с малых доз, например 5,0-12,5 мг (0,2-0,5 мл) флуфеназина деканоата или 50-100 мг (1-2 мл) галоперидола деканоата. Вводить флуфеназина деканоат следует 1 раз в 2 недели, галоперидола деканоат - 1 раз в 4 недели.

3. Начиная лечение с малых доз, необходимо временно дополнительно назначать пероральные формы препаратов. Дозу депонированных препаратов не следует увеличивать слишком быстро, так как стабильная концентрация препарата в крови достигается лишь после 4-5 инъекций.

4. Средние эффективные дозировки составляют 12,5 мг (0,5 мл) каждые 2 недели для флуфеназина и 150 мг (3 мл) каждые 4 недели для галоперидола деканоата.

5. Следует наблюдать за появлением у пациента акинезии, депрессивных симптомов или отрешенности, при нарастании которых необходимо снизить дозировку. Часто наблюдаются паркинсонизм и акатизия, которые также требуют дополнительной коррекции.

6. При снижении дозы ухудшение состояния может наступить в течение нескольких недель. Поэтому врач должен наблюдать за пациентом в течение длительного времени, прежде чем сделать заключение о том, что снижение дозы прошло успешно.

Симптоматическое назначение антипсихотических препаратов

Нейролептики часто применяются для быстрого купирования психотических симптомов или возбуждения. Хотя данная тактика встречается достаточно часто, симптоматическое назначение нейролептиков отражает, по всей вероятности, отсутствие точного диагноза или стратегии лечения. Прерывистый режим дозирования редко позволяет достичь адекватного терапевтического ответа. Кроме того, подобный режим приема может вводить врача в заблуждение относительно суточного количества препарата, получаемого пациентом. Прерывистое назначение антипсихотического препарата для купирования психотических симптомов, как правило, неэффективно и напоминает симптоматическое применение антидепрессанта.

В случаях длительного симптоматического приема антипсихотических препаратов необходимо тщательное врачебное наблюдение, так как в подобных случаях прием нейролептиков может маскировать или отягощать побочные эффекты или недиагностированные соматические заболевания. Например, пациенту с акатизией, развившейся на фоне приема типичных нейролептиков, могут быть назначены чрезмерные дозы препаратов, так как данный симптом можно ошибочно принять за усиление психомоторного возбуждения. Для достижения седативного эффекта предпочтительнее назначение бензодиазепинов (например, лоразепама), чем седативных антипсихотиков, так как бензодиазепины более безопасны и лучше переносятся по сравнению с высокими дозами нейролептиков (например, более 6 мг рисперидона в сутки) (см. главу 5). Следует помнить, что тревога, страх и ажитация могут усиливать даже галлюцинаторные феномены, и в таких случаях анксиолитическая терапия более адекватна, чем дополнительное назначение нейролептиков.

Клозапин

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (хотя большинство из них были короткими), а также по результатам клинических наблюдений, клозапин показал большую эффективность при купировании симптомов шизофрении и предотвращении рецидивов, чем традиционные антипсихотические препараты. Очевидно, что клозапин эффективен и при шизоаффективных расстройствах, а также у некоторых больных с резистентным к терапии биполярным расстройством. Кроме того, в низких дозах клозапин эффективен при лечении психотических симптомов, связанных с приемом L-допы, у пациентов с болезнью Паркинсона - группа больных, которые не переносят традиционных нейролептиков - антагонистов D2-рецепторов. Значительным преимуществом клозапина является практически полное отсутствие ЭПС и низкий риск развития поздней дискинезии. Таким образом, клозапин может применяться не только для лечения резистентных больных, но также у пациентов с тяжелыми ЭПС, включая акатизию, и непереносимостью типичных нейролептиков. Существуют данные, что клозапин улучшает проявления поздней дискинезии, хотя для подтверждения данной точки зрения требуются дальнейшие исследования.

К сожалению, применение клозапина связано с развитием достаточно выраженных побочных эффектов, что ограничивает его широкое применение. Клозапин был впервые введен в клиническую практику в 1960-х годах, но от его повсеместного использования пришлось отказаться в связи с высокой частотой развития агранулоцитоза. В США клозапин был зарегистрирован в 1990 году. В первые шесть месяцев терапии клозапином абсолютно необходимо определять количество гранулоцитов каждую неделю, после чего анализ можно проводить раз в две недели. Частота развития агранулоцитоза при приеме клозапина составляет примерно 1%, хотя в некоторых исследованиях этот показатель был выше. Несмотря на проведение соответствующего мониторинга, в США отмечались летальные исходы от агранулоцитоза, связанного с приемом клозапина. Более 95% случаев агранулоцитоза развивается в течение первых шести месяцев терапии, при этом наибольший риск отмечается между 4-й и 18-й неделями. Риск развития агранулоцитоза выше у женщин и увеличивается с возрастом. Механизм развития агранулоцитоза неизвестен.

Как уже упоминалось, клозапин имеет невысокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам и более высокий коэффициент сродства к D4, чем к D2 рецепторам по сравнению с типичными нейролептиками. Однако роль D4-дофаминовых рецепторов в развитии клинического эффекта, если таковая имеется, остается неясной. Невысокий аффинитет клозапина к D2-дофаминовым рецепторам и высокий к 5-HT серотониновым рецепторам во многом объясняют отсутствие у препарата ЭПС. Клозапин также взаимодействует с D1- и D3-дофаминовыми рецепторами, 5-HT6 и 5-HT7 серотониновыми рецепторами, α1-адренорецепторами, гистаминовыми Н1-рецепторами и мускариновыми холинергическими рецепторами. Механизм его уникальной эффективности неясен.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов терапию клозапином начинают с дозы 12,5-25 мг 1 раз в сутки, увеличивая затем до 25 мг дважды в день, после чего дозу наращивают в течение 2-3 недель до 300-400 мг. Не рекомендуется увеличивать дозировку более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы проводят не более 100 мг в неделю. На первом месяце терапии важно проводить тщательный контроль для предупреждения развития выраженной тахикардии и ортостатической гипотензии. Если подобные побочные симптомы появляются, то дозу можно временно снизить, а затем снова пытаться повышать более медленно. У большинства больных эффект наступает при использовании дозировок 300-600 мг в сутки, разделенных на несколько приемов. У некоторых пациентов улучшение наступает при приеме 900 мг в сутки в несколько приемов, однако на фоне дозировок свыше 600 мг в сутки значительно возрастает риск развития судорожных припадков (с 1-2% до 3-5%). Оптимальная продолжительность лечения для выявления респондеров к клозапину остается неизвестной. В целом терапия клозапином должна продолжаться не менее 12 недель, хотя некоторые клиницисты рекомендуют значительно более длительный срок (около 6 месяцев) для достижения клинического эффекта.

Помимо агранулоцитоза, судорожных припадков и ортостатической гипотензии, прием клозапина может сопровождаться развитием и других побочных эффектов, таких как седация, слюнотечение, тахикардия (иногда стойкая), запоры, преходящая гипертермия и увеличение веса, которое может быть значительным (20-30% от исходной массы тела). Иногда отмечается эозинофилия без серьезных клинических последствий.

У некоторых больных при переходе с клозапина на другой антипсихотический препарат, например рисперидон, может отмечаться выраженное психомоторное возбуждение и даже усиление психотических симптомов. Механизм этого явления неизвестен, но наиболее вероятным объяснением служит развитие синдрома отмены. Поэтому при переходе на другой нейролептик рекомендуется постепенное снижение дозы клозапина.

Концентрация клозапина в плазме крови может возрастать при одновременном приеме препаратов, ингибирующих систему цитохрома P450, таких как циметидин и СИОЗС.

Рисперидон

Рисперидон сочетает в себе высокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам с высоким аффинитетом к 5-HT рецепторам. Высокий аффинитет к D2-рецепторам делает рисперидон похожим на галоперидол, в то время как высокий аффинитет в отношении 5HT-рецепторов делает его похожим на клозапин. Рисперидон также обладает высоким сродством к α1- и α2-адренергическим рецепторам и низким сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, что позволяет избежать антихолинергических побочных эффектов. Согласно проведенным исследованиям, а также раннему клиническому опыту применения, рисперидон столь же эффективен, как и галоперидол, а в некоторых случаях может быть и более эффективным. Рисперидон лучше переносится при использовании в малых дозах. При назначении в высоких терапевтических дозировках он способен вызывать ЭПС. По-видимому, как и для клозапина, эффективность рисперидона не слишком сильно возрастает с увеличением дозы. В целом, учитывая эффективность и переносимость, рисперидон обоснованно используется как препарат первого выбора.

Со времени введения рисперидона в клиническую практику средние дозировки снизились, а увеличение дозы стало проводиться медленнее. Лечение можно начинать с 1 мг 1-2 раза в сутки (пожилым и больным с нарушениями функций печени назначается 0,5 мг 2 раза в сутки). При хорошей переносимости дозировку на второй день можно увеличивать до 2 мг 2 раза в сутки, а на третий день - до 3 мг 2 раза в сутки. Однако в последнее время применяется более медленное увеличение дозы до 4-6 мг/сутки. Средняя дозировка, назначаемая в США при лечении шизофрении, составляет немногим более 4 мг/сут. У пожилых, а также у больных, у которых при начале терапии отмечалась ортостатическая гипотензия, дозу повышают медленнее. У пожилых больных шизофренией клинический эффект развивается в диапазоне доз 0,5-2 мг/сутки. Оптимальное антипсихотическое действие у большинства больных отмечается при приеме 6 мг или меньше в сутки (в несколько приемов). Если клинический эффект недостаточен, можно увеличивать дозу. Однако дозы выше 8 мг/сут не повышают эффективность, в то время как ЭПС становятся выраженнее. Риск развития ЭПС является дозозависимым. При дозе 10 мг в сутки и выше вероятность развития ЭПС сходна с риском развития ЭПС при приеме галоперидола.

Кроме ортостатической гипотензии (и рефлекторной тахикардии), прием рисперидона может сопровождаться седацией, бессонницей и нарушением концентрации внимания. Также сообщается о случаях развития головокружения, галактореи, сексуальных дисфункций и увеличения веса. Подобно другим антагонистам D2-рецепторов, рисперидон может вызывать позднюю дискинезию. При приеме рисперидона отмечались случаи злокачественного нейролептического синдрома, хотя риск развития подобных состояний несомненно меньше, чем при использовании классических нейролептиков. Повышение уровня пролактина, приводящее к галакторее и нарушениям менструального цикла у женщин, объясняется, вероятно, комбинацией антагонизма к D2-рецепторам и высокого сродства к 5HT-рецепторам. Отдаленные результаты повышенного уровня пролактина, если таковые имеются, особенно при отсутствии побочных явлений или нарушений менструального цикла, неясны.

Оланзапин

Оланзапин (2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]-бензодиазепин) представляет собой тиенобензодиазепиновое соединение, родственное клозапину. Подобно клозапину, он взаимодействует с различными подтипами рецепторов, в том числе с D1 и D2 дофаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами (5-HT, 5-HT, 5-HT6), Н1 гистаминовыми рецепторами и мускариновыми холинергическими рецепторами (табл. 2.2). В клинических исследованиях оланзапин был, как минимум, столь же эффективен, как галоперидол, и показал лучшую переносимость. Некоторые данные указывают на то, что он может быть эффективнее галоперидола при лечении негативных симптомов шизофрении, но для получения достоверных доказательств этого требуются дополнительные исследования.18


18 В литературе уже имеется достаточное число рандомизированных исследований, показывающих преимущество оланзапина над галоперидолом в редукции негативной симптоматики. Обзор этих работ приводился нами ранее (С.Н. Мосолов. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - М, 2001. - 237 с.) - Прим. ред.


При лечении шизофрении оланзапин обычно назначается однократно в дозе 10 мг, хотя у некоторых пациентов, особенно чувствительных к седативному эффекту, лучше начинать с 5 мг. Рекомендуемая максимальная доза составляет 20 мг/сутки, но и более высокие дозировки переносятся хорошо. Средний диапазон терапевтических доз составляет 10-20 мг в сутки. Препарат достигает пика концентрации в плазме крови через 5-8 часов. Период полувыведения составляет около 35 часов. Другие препараты не влияют на уровень оланзапина в плазме крови. Оланзапин не влияет на длительность интервала QT, так что необходимости в предварительном снятии ЭКГ нет. Наиболее частые побочные эффекты - умеренная седация и увеличение веса тела. В клинических исследованиях увеличение веса отмечалось примерно у 40% пациентов.19 В отдельных случаях наблюдалось значительное увеличение веса в сочетании с впервые выявленным диабетом. ЭПС при приеме оланзапина в дозе 20 мг в сутки по частоте не превосходили таковые при применении плацебо.


19 Описано большое число отдельных наблюдений (около 100) развития инсулинонезависимого диабета (ИНД) при применении атипичных антипсихотиков (преимущественно клозапина и оланзапина), в том числе таких, когда гипергликемия исчезала после прекращения приема препарата. В больших ретроспективных исследованиях получены противоречивые результаты, в том числе в отношении прямой связи развития ИНД с повышением веса тела, у многих больных обнаружены предрасположенность к развитию диабета или латентный диабет еще до лечения антипсихотиками; независимых контролируемых проспективных исследований не проводилось. С учетом того, что риск развития ИНД в популяции больных шизофренией более чем в 2-4 раза выше по сравнению со здоровыми, однозначно утверждать о наличии каузальной связи между впервые выявленным диабетом и применением атипичных антипсихотиков не представляется возможным. В том числе, нет данных, объясняющих появление метаболического синдрома исключительно психофармакологической терапией. В связи с вышеизложенным, может быть рекомендовано проведение теста на толерантность к глюкозе всем больным шизофренией до начала лечения и в процессе терапии атипичными антипсихотиками. - Прим. ред.


Кветиапин

Кветиапин (Сероквель) представляет собой дибензотиазепиновое соединение с относительно низким аффинитетом к 5-HT- и 5-HT-рецепторам, умеренным или высоким аффинитетом к α1-, α2- и Н1-рецепторам и более низкой активностью в отношении D1, D2, D3, D4 и D5-дофаминовых рецепторов. Хотя препарат превосходит плацебо по эффективности в диапазоне доз от 150 до 800 мг, начальной дозировкой при шизофрении является 300 мг/сутки. Терапевтические дозы варьируются от 300 до 600 мг. Кветиапин обладает благоприятным спектром побочных явлений, особенно в отношении ЭПС (не отличается от плацебо во всем диапазоне доз). Начальная седация является основной причиной того, что терапия начинается с низких доз с последующим повышением. Могут развиваться увеличение веса и ортостатическая гипотензия, а также такие побочные эффекты, как бессонница, головная боль и сухость во рту. Кветиапин не вызывает повышения уровня пролактина. Вследствие короткого периода полураспада кветиапин рекомендуется принимать 2 или 3 раза в сутки. Например, лечение начинается с дозы 25 мг утром и на ночь, а затем доза увеличивается по мере исчезновения седации. На практике более высокие дозы, как правило, принимаются на ночь. Увеличение веса не представляет собой большой проблемы. В токсикологических исследованиях на собаках обнаружено появление катаракты, но значение данного наблюдения для применения кветиапина у людей неясно. Хотя в США в инструкции по применению препарата рекомендуется проводить исходное и последующие обследования с помощью щелевой лампы, данных о связи кветиапина с развитием катаракты у людей не существует.

Зипразидон

Зипразидон (Зелдокс) является 3-бензисотиазолил-пиперазиновым производным с высоким аффинитетом в отношении 5-HT и умеренным - в отношении D2-рецепторов. Кроме того, препарат блокирует 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT и 5-HT-рецепторы. Подобно другим атипичным антипсихотикам, зипразидон является умеренным блокатором α1- и Н1-гистаминовых рецепторов. Регистрация данного препарата вначале была задержана FDA на основании данных относительно его способности вызывать удлинение интервала QT.20 Хотя ко времени написания данной работы опыт клинического применения зипразидона был невелик, имеющиеся данные клинических исследований указывают на то, что зипразидон является эффективным препаратом, не превосходящим, однако, другие атипичные антипсихотики. Вследствие того что зипразидон, по-видимому, редко вызывает увеличение веса и повышение уровня пролактина в плазме крови, ожидается, что он окажется полезным дополнением в арсенале антипсихотических средств. Наиболее частым побочным эффектом является седация, однако она развивается менее чем у 20% пациентов. Известно, что зипразидон имеет короткий период полувыведения (4-5 часов) и что уровень препарата в плазме возрастает при его приеме с пищей. Поэтому препарат целесообразно назначать дважды в день во время приема пищи. Хотя точные рекомендации по дозировке еще не разработаны, эффективные дозы колеблются, по-видимому, в диапазоне от 40 до 80 мг. Действие более высоких доз изучается.21 ЭПС редко возникают при дозе 40 мг/сут, однако при дозировке 80 мг/сут они отмечаются у 9% пациентов, а в 15% случаев отмечается акатизия. Ожидается появление короткодействующих инъекционных форм зипразидона для ургентного применения.


20 Хотя в последующем эти данные не подтвердились, в некоторых случаях препарат способен вызывать небольшое или умеренное удлинение интервала QT на ЭКГ. Поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с брадикардией и электролитным дисбалансом, а также сочетать с препаратами, приводящими к удлинению интервала QT. Если интервал QT на ЭКГ превышает 500 мсек, применение зипразидона следует отменить. - Прим. ред.


21 В настоящее время интервал терапевтических доз составляет 80-160 мг/сут. Доза распределяется на 2 приема в день. - Прим. ред.