Глава 4. Нормотимики (стабилизаторы настроения).


. . .

Побочные эффекты.

Применение лития затрудняется из-за его низкого терапевтического индекса. Выраженные токсические эффекты могут появляться при концентрации лития, незначительно превышающей терапевтическую. Даже при терапевтическом уровне лития у 80% больных возникают побочные эффекты, хотя только 30% из них характеризуются как умеренные или выраженные. Слабые и умеренные побочные эффекты побуждают больных прекратить терапию. Наиболее частыми побочными эффектами являются жажда, полиурия, тремор и увеличение массы тела. Чаще всего побочные явления наблюдаются в начале терапии, когда концентрация растет, или через несколько часов после приема разовой дозы, когда достигается пиковый уровень препарата в крови. Больные, у которых побочные эффекты возникают в течение нескольких часов после приема, могут лучше переносить препараты пролонгированного действия. Можно также изменить режим - принимать препарат чаще и в меньших дозах, однако соблюдать такой режим сложнее для больного.

При повышении концентрации лития в плазме крови вероятность побочных эффектов увеличивается, однако поскольку чувствительность к литию у всех больных разная, его токсичность диагностируется по клиническим проявлениям, а концентрация в плазме крови только подтверждает диагноз. Обычно первые токсические эффекты лития появляются при концентрациях больше 1,5 ммоль/л. Выраженная интоксикация может наблюдаться уже при концентрации 2,0 ммоль/л и почти всегда наблюдается при концентрациях, превышающих 3,0 ммоль/л. Помимо дозозависимой токсичности, литий вызывает идиосинкразические реакции, например дерматологические, которые могут возникать при любой концентрации лития в плазме крови.

Желудочно-кишечные побочные эффекты.

При использовании лития могут возникать тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея и абдоминальные боли. Эти симптомы зависят от дозы и появляются при превышении терапевтической концентрации, а также при ее резком нарастании в начале лечения (даже если фактическая концентрация невысока). Таким образом, эти симптомы характерны для начала лечения и чаще всего транзиторны. Если симптомы интоксикации появляются в начале лечения в ответ на увеличение концентрации, дозу можно временно уменьшить, а затем после исчезновения симптомов увеличивать более медленно. Для уменьшения тошноты литий следует принимать вместе с пищей или использовать пролонгированные формы. В то же время препараты пролонгированного действия чаще вызывают диарею. Больным, которые не переносят карбонат лития, для уменьшения желудочно-кишечных расстройств рекомендуется применять сироп цитрата лития. Желудочно-кишечные симптомы, которые появляются на более поздних стадиях лечения, свидетельствуют о достижении токсического уровня препарата.

Почечные побочные эффекты.

Несмотря на то что обычно литий вызывает нарушение концентрационной способности почек, при поддержании концентрации лития в терапевтическом диапазоне почечная недостаточность развивается редко. Несколько ранних сообщений описывали такие серьезные нарушения, как гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. Данные были получены при биопсии почек больных, длительное время применяющих литий. На основе этих данных был поднят вопрос о почечной недостаточности, возникающей при длительной терапии литием. Продолжительные исследования не подтвердили это опасение, но и не дали окончательных гарантий для больных, у которых периодически наблюдается литиевая интоксикация. В одном из исследований, в котором 46 больных, применяющих литий в среднем 8 лет, сравнивали с 16 больными, у которых биопсия почек проводилась по другим показаниям. У больных, находящихся на терапии литием, склероз канальцев и атрофия клубочков наблюдались несколько чаще, чем в контрольной группе, однако эти различия не были статистически достоверными. Изменения клубочковой фильтрации также не были клинически значимыми. В то же время вероятность склероза клубочков и атрофии канальцев была больше у больных, получающих литий два раза в сутки, по сравнению с больными, принимающими литий однократно.

Полиурия

Наиболее частым почечным побочным эффектом длительной терапии литием является полиурия. Она частично связана с антагонистическим действием лития по отношению к АДГ (антидиуретическому гормону), в результате чего образуется недостаточно концентрированная моча. Однако и другие почечные процессы могут участвовать в формировании этого эффекта. Полиурия возникает у 50-70% больных, принимающих терапевтические дозы лития в течение длительного периода. У 10% больных в сутки выделяется более 3 л мочи, что классифицируется как нефрогенный несахарный диабет. Длительный прием лития является самой частой причиной нефрогенного несахарного диабета. Пока неясно, прогрессирует ли полиурия на протяжении терапии. При исследовании 32 больных, принимающих литий в среднем 10 лет, в течение 2 лет не было обнаружено усиления полиурии (Hetmar et al., 1987).

Полиурия, никтурия и жажда причиняют больным много беспокойства, нарушая, как правило, распорядок дня и сон. Симптомы постепенно уменьшаются при снижении дозировки лития и полностью исчезают после отмены препарата. Однако у некоторых больных наблюдается длительное (на протяжении нескольких месяцев) или постоянное нарушение концентрирования мочи, что свидетельствует о структурном поражении почек.

Лечение полиурии. Больным с симптомами полиурии необходимо, во-первых, снизить дозу лития до минимально эффективного уровня. Во-вторых, следует назначить литий один раз в сутки на ночь. В-третьих, можно назначить диуретик, поскольку диуретики оказывают "парадоксальный" эффект, уменьшая полиурию, вызванную литием.

Калийсберегающий диуретик амилорид заметно уменьшает объем выделяемой мочи, но не оказывает значительного влияния на концентрации лития и калия в плазме крови до тех пор, пока сохраняется нормальная функция почек. Амилорид начинают принимать по 5 мг два раза в сутки. При недостаточной эффективности можно увеличить дозировку до 10 мг два раза в сутки. Прием свыше 20 мг в сутки не дает дополнительного эффекта. Принимая амилорид, больные могут не соблюдать диету с ограничением поваренной соли. Тем не менее, в первые несколько недель приема амилорида целесообразно проводить еженедельный мониторинг концентраций лития и калия.

При непереносимости амилорида его заменяют гипотиазидом, который назначают по 50 мг в сутки. При недостаточной эффективности амилорида гипотиазид назначают дополнительно по 50 мг в сутки. Однако следует помнить о том, что тиазиды, отдельно или в комбинации с амилоридом, могут значительно повышать концентрацию лития в плазме крови. Тиазидные диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости, что приводит к компенсаторному усилению реабсорбции натрия и лития. Обычно при монотерапии тиазидами концентрация лития возрастает на 30-50%. Поэтому при монотерапии или комбинированном использовании тиазидов необходимо вдвое уменьшить дозировку лития и раз в неделю определять концентрацию лития в плазме крови. Затем следует подобрать разовую дозу лития, достаточную для поддержания терапевтической концентрации. Другим побочным эффектом тиазидов является понижение уровня калия. Даже если тиазиды применяются в комбинации с амилоридом, необходимо проводить еженедельный мониторинг концентрации калия. В результате мониторинга определяется концентрация калия и необходимость назначения препаратов калия. Во время приема диуретиков концентрации калия и лития целесообразно измерять одновременно.

Другие почечные эффекты

Иногда во время терапии литием возникает внезапное повышение креатинина в плазме при нормальном анализе мочи (например, отсутствие клеток или цилиндров). Такие случаи происходят чаще, чем сообщается в литературе. Обычно этим больным не требуется проводить диагностическую биопсию почек. У большинства из них имеется интерстициальный нефрит (тубулоинтерстициальная нефропатия). При резком увеличении концентрации креатинина необходимо прекратить прием лития и определить суточный клиренс креатинина. Естественно, врач должен исключить литиевую интоксикацию, обезвоживание, обструкцию и другие возможные причины. У больных с острым интерстициальным нефритом клиренс креатинина будет резко понижен. К счастью, на ранних стадиях эти нарушения являются обратимыми и исчезают после прекращения приема лития.

Было опубликовано несколько сообщений о развитии нефротического синдрома при использовании лития (Wood et al., 1989). В большинстве случаев нефротический синдром исчезал после отмены лития, но иногда приходилось применять кортикостероиды. При биопсии почек было обнаружено разрушение почечного эпителия (болезнь с минимальными изменениями). Повторное применение лития таким больным противопоказано.

Отеки.

У небольшого числа больных время от времени могут появляться отеки нижних конечностей или лица, не связанные с какими-либо нарушениями функции почек. Отеки обычно исчезают самостоятельно. Если соматическая причина исключена, но отеки доставляют больному беспокойство, рекомендуется назначить диуретик спиронолактон. При назначении спиронолактона следует проводить мониторинг концентрации лития и электролитов (концентрация лития может возрасти при использовании этого препарата).

Неврологические побочные эффекты.

Невыраженные неврологические симптомы могут возникать в начале терапии при увеличении дозировки лития или в ходе дальнейшей терапии, особенно в период достижения пиковой концентрации после приема препарата. Больные жалуются на вялость, быструю утомляемость, слабость и тремор. Частота тремора составляет 7-16 Гц. По характеру он напоминает физиологический тремор и непохож на тремор (по типу "счета денег") при болезни Паркинсона. Тремор усиливается при волнении и при выполнении точных движений. У некоторых больных тремор может усиливаться при сочетанном использовании антидепрессантов. Тремор может доставлять больному беспокойство и нарушать тонкую моторику. Обычно тремор уменьшается при снижении дозировки лития, а также при исключении из диеты кофеина. Если эти меры недостаточны, для уменьшения тремора можно назначить β-адреноблокаторы, например пропранолол. Пропранолол применяют по 10-20 мг за 30 минут до работы, для выполнения которой тремор является серьезной проблемой. Если требуется круглосуточное отсутствие тремора, пропранолол начинают принимать по 10-20 мг два раза в день, при необходимости увеличивая дозу. Больным, у которых при использовании пропранолола появляются побочные эффекты ЦНС, рекомендуется принимать менее липофильный препарат - атенолол по 50 мг один раз в день. Усиление тремора может быть признаком литиевой интоксикации.

У некоторых больных литий может вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС), а также усиливать ЭПС, вызванные приемом нейролептиков. Взвешивая все за и против, можно сказать, что литий никак не влияет на развитие поздней дискинезии. Опубликовано несколько сообщений о том, что литий может вызывать рецидив ЗНС при назначении вместо нейролептиков у выздоравливающих после ЗНС больных. Возможно, литий вызывает ЗНС и ЭПС по одному и тому же механизму. Такие сообщения встречаются редко, поэтому литий можно спокойно применять у больных, перенесших ЗНС, не забывая при этом о возможности развития рецидива.

Описано несколько случаев доброкачественной внутричерепной гипертензии (ложной опухоли мозга), возникшей во время приема лития. Симптоматика включала в себя головную боль, нечеткость зрения и отек диска зрительного нерва. Даже если литий был причинно связан с развитием ложной опухоли (за счет ингибирования реабсорбции спинномозговой жидкости), такой побочный эффект возникает крайне редко. Возможно, есть смысл проверять глазное дно у больных с жалобами на головные боли или нарушения зрения, возникшие впервые во время терапии литием.

Литий вызывает электроэнцефалографические нарушения у значительного числа больных, однако по-разному или незначительно влияет на судорожный порог. Хотя при психомоторной (височно-лимбической) эпилепсии у некоторых больных наблюдалось ухудшение, у многих больных отмечалось улучшение состояния и отсутствие более тяжелых припадков. Открытое исследование биполярных больных с эпилептическими припадками (большими эпилептическими припадками и сложными парциальными припадками) показало, что литий эффективно влиял на симптомы биполярного расстройства, не увеличивая частоту припадков у больных с активной эпилепсией, а также не индуцируя припадки у больных с эпилепсией в стадии ремиссии (Shukla et al., 1988). Пока не получены новые данные, не следует отменять литий у больных, страдающих одновременно биполярным расстройством и эпилепсией. Вместе с тем необходимо тщательное наблюдение за такими больными. Литий не влияет на концентрацию противосудорожных препаратов в плазме крови.

Если в ходе терапии появляются новые неврологические симптомы, даже легкие, возникает подозрение на интоксикацию литием. Необходимо определить концентрацию лития и временно прекратить прием препарата до тех пор, пока вопрос об интоксикации не будет снят. Неврологические симптомы средней тяжести могут возникать при концентрации лития, незначительно превышающей терапевтическую. У пожилых больных, а также у больных с органическими заболеваниями мозга или деменцией симптомы интоксикации могут появиться даже при стандартной терапевтической концентрации лития. Неврологические симптомы средней тяжести включают повышенную нервно-мышечную возбудимость, а именно судороги и фасцикулярные подергивания, ЭПС, атаксию, усиление тремора, дизартрию, нарушение координации, ухудшение концентрации внимания, спутанность сознания, зрительные галлюцинации и нарушение сознания. Симптомы литиевой энцефалопатии, например спутанность сознания или галлюцинации, трудно дифференцировать с симптомами основного заболевания, особенно у больных с сопутствующей деменцией. При комбинировании лития с нейролептиками, применяемыми обычно для лечения мании, вероятность ЭПС и энцефалопатии выше, чем при раздельном использовании этих препаратов.

Тяжелое неврологическое состояние при интоксикации сопровождается атаксией, судорожными припадками, галлюцинациями и делирием. Возможно развитие комы и смертельного исхода. При отравлении литием могут возникать длительные нарушения памяти, нистагм и мозжечковая атаксия.

Когнитивные и психофизиологические побочные эффекты.

Больные, принимающие литий, могут жаловаться на притупление эмоций, чувство обезличивания, ощущение "серости" эмоциональных ощущений или потерю творческих способностей.54 Некоторые больные жалуются на ухудшение памяти и затруднение восприятия. Провести количественную оценку этих жалоб очень трудно, поскольку некоторые из них могут отражать исчезновение симптомов гипомании или симптомы легкой депрессии. При обследовании артистов, принимающих литий, обнаружилось, что творческие способности усиливаются, ослабляются или остаются без изменений в зависимости от конкретной личности (Schou, 1984). В ряде работ было показано, что субъективные жалобы на ухудшение памяти частично объясняются эффектом старения и депрессией, хотя литий также может снижать качество выполнения некоторых когнитивных тестов. Проводились тесты на внимание, концентрацию, зрительно-двигательную функцию и память в контрольной группе из 12 человек и в группе из 18 больных, получающих литий (концентрация в крови - 0,7-0,9 ммоль/л) или карбамазепин. Больные, принимающие литий и карбамазепин, не отличались от пациентов контрольной группы (Joffe et al., 1988). Для окончательного разрешения вопроса необходимы дальнейшие исследования на более крупных выборках больных. При жалобах на подобные побочные явления, по-видимому, имеет смысл проводить профилактику, поддерживая концентрацию лития на минимально эффективном уровне. При жалобах на трудности запоминания необходимо исследовать интеллектуальный статус больного и исключить депрессию. В некоторых случаях возможен перевод на альтернативную терапию, например на противосудорожные препараты.


54 Речь идет о так называемом феномене  автоматического существования , описанного швейцарским психиатром О. Н. Arnold в 1974 году у больных, длительно принимавших литий в профилактических целях (Arnold О. Н. Веоbochtungen rum automatenheften Oasein unter Lithium-Langzeit-Therapie. // Arzneimittel Fortsch., 1974, Bd. 34, s. 1125-1127). - Прим. ред.


Тиреоидные побочные эффекты.

Литий влияет на различные этапы выработки тиреоидных гормонов, включая поглощение йода, йодирование тирозина и высвобождение Т3 и Т4. Возможным механизмом развития тиреоидных побочных симптомов является ингибирование ТСГ-чувствительной аденилатциклазы в клетках щитовидной железы. Клинически это проявляется увеличением щитовидной железы с небольшим гипотиреозом или без него. В целом гипотиреоз развивается примерно у 5% больных, длительно принимающих литий (в целом в популяции гипотиреоз встречается в 0,3-1,3% случаев, преимущественно у женщин). У 3% больных, принимающих литий, развивается зоб. Вместе с тем увеличение уровня ТСГ обнаруживается намного чаще. Клиническое значение этого явления остается неясным. Непонятно, надо ли лечить нарушения концентрации ТСГ, если нет нарушений Т3 и Т4. Если у больных до начала лечения литием обнаруживаются антитела к тканям щитовидной железы, имеется большой риск развития гипотиреоза. У разных больных проблемы с щитовидной железой появляются в разное время после начала терапии литием.

Поскольку литий обладает тиреотоксическим действием, необходимо проводить стандартное обследование щитовидной железы (ТСГ, Т4 и Т3 поглощение на смолах). Кроме того, каждые 6 месяцев следует проверять размеры щитовидной железы и ее функцию (по крайней мере, по уровню ТСГ, наиболее чувствительному к гипотиреозу). При нарушении функции щитовидной железы нет необходимости изменять терапию литием. Следует лишь проконсультироваться у эндокринолога или терапевта и провести адекватное лечение выявленной патологии. В случае возникновения гипотиреоза или зоба обычно назначают тиреоидные гормоны (например, синтетический Т4). Гипотиреоз, в том числе индуцированный литием, может вызвать стойкую депрессию (Yassa et al., 1988). Поэтому, если характер депрессивных приступов изменился или они стали устойчивыми к лекарственной терапии, следует проверить функцию щитовидной железы.

Кардиотоксичность.

Перед началом применения лития следует выяснить у больного наличие сердечных симптомов или заболеваний сердца в анамнезе. Больным старше 50 лет или страдающим сердечными заболеваниями необходимо сделать стандартное исследование ЭКГ. Дополнительные исследования ЭКГ проводятся по клиническим показаниям. При подозрении на заболевания сердца необходимо пройти консультацию у терапевта. При повторных обследованиях следует расспрашивать больного о возможных побочных эффектах лития - головокружении, сердцебиении или перебоях в сердце.

У многих больных, принимающих литий, появляются изменения на ЭКГ, например сглаживание или инверсия зубца Т. Обычно эти изменения незначительны, не коррелируют с концентрацией лития в плазме крови и исчезают после прекращения приема лития. Однако нельзя игнорировать другие возможные причины изменения Т-зубца, такие как гипокалиемия.

Аритмии при использовании лития возникают в основном у больных с сердечными заболеваниями. Описаны случаи дисфункции синоатриального узла, такие как синоатриальная блокада и тахикардия. Аритмии могут сопровождаться головокружениями, обмороками, сердцебиением или быть бессимптомными. Они проходят после отмены лития. Больным с первичной дисфункцией синоатриального узла (синдромом слабости синусового узла) литий можно назначать только при установленном водителе ритма. Иногда для лечения биполярного расстройства используется блокатор кальциевых каналов верапамил. Описаны случаи выраженной брадикардии при сочетании этого препарата с литием.

Опубликовано несколько сообщений о развитии желудочковых аритмий во время приема лития. В ряде описанных случаев больные получали также нейролептики. В настоящее время известно, что некоторые нейролептики (например, тиоридазин или трифлуперазин) являются антагонистами кальция. Вполне возможно, что причиной возникновения аритмий мог быть эффект нейролептиков или комбинированная токсичность.

Кожные реакции.

Кожные реакции появляются при индивидуальной непереносимости лития и не зависят от дозы препарата. Чаще всего возникают акне и псориаз (наиболее частая реакция), макулопапулезная сыпь и фолликулит. В очень редких случаях возможно развитие эксфолиативного дерматита - потенциально смертельно опасной реакции гиперчувствительности. Больным, перенесшим эксфолиативный дерматит, не следует принимать литий в последующем.

Акне

Угреподобные высыпания являются наиболее распространенной кожной реакцией на литий. Если не проводить интенсивного лечения этих высыпаний, они становятся главным препятствием для проведения терапии литием у подростков и молодых людей. Обычно в начале заболевания появляется мономорфная сыпь (все очаги в одинаковой стадии развития), локализующаяся на лице, шее, плечах и спине. Это может быть впервые возникшая сыпь или обострение предшествующего акне. Обычно акне поддается интенсивному лечению стандартными противоугревыми средствами. При устойчивой форме акне следует проконсультироваться у дерматолога, особенно если косметические дефекты являются причиной отказа от приема лития.

Псориаз

Литий может быть причиной появления псориаза или усиливать уже существующий псориаз. Вызванный приемом лития псориаз плохо поддается лечению. Однако после отмены препарата псориаз, как правило, проходит. Принимая решение об отмене лития, необходимо учитывать тяжесть аффективного расстройства. Противосудорожные препараты не влияют на течение псориаза. У некоторых больных с псориазом состояние не ухудшается при приеме лития. Поэтому псориаз не является абсолютным противопоказанием к терапии литием. Однако больным с тяжелой формой заболевания или с псориатическим артритом безопаснее принимать противосудорожные препараты, такие как вальпроаты, карбамазепин, габапентин или ламотриджин.

Другие кожные реакции

Иногда в начале лечения возникают макулопапулезные высыпания (обычно с зудом). В большинстве случаев они проходят самостоятельно. Сообщалось о случаях возникновения бессимптомного фолликулита, который проявляется в виде гиперкератозных эритематозных фолликулярных папул на разгибательных поверхностях, животе и ягодицах. Эти кожные реакции не являются серьезной проблемой и не требуют изменений в терапии литием.

Выпадение волос (алопеция) - редкий побочный эффект лития. При этом необходимо исключить гипотиреоз и другие возможные причины алопеции.

Гематологические эффекты.

Литий вызывает небольшой относительный лейкоцитоз с увеличением нейтрофильной массы, но без нарушения функции. Неблагоприятные последствия этого эффекта неизвестны. Фактически, вызванный литием лейкоцитоз используется для лечения лейкопении. Этот эффект лития необходимо знать для того, чтобы не проводить дополнительные исследования при увеличении числа лейкоцитов. Во время терапии литием общее число лейкоцитов редко превышает 15 000.

Увеличение массы тела.

Увеличение массы тела является крайне неприятным побочным эффектом, который часто служит причиной отказа от приема лития (Garland et al., 1988). По данным некоторых исследований, у 20% больных, длительно принимающих литий, масса тела увеличивается более чем на 10 кг. Было показано, что литий обладает инсулиноподобным действием на метаболизм углеводов. Нейролептики и циклические антидепрессанты также могут вызывать ожирение (предполагаются гипоталамические механизмы этого побочного эффекта). Больные с полиурией не должны компенсировать потерю жидкости высококалорийными напитками, такими как пиво или лимонад. Некоторым больным полезно проконсультироваться у диетолога. При выраженном ожирении литий можно заменить другим препаратом.

Метаболизм кальция.

В единичных случаях и нескольких небольших исследованиях описано незначительное увеличение концентрации кальция и паратиреоидного гормона при приеме лития. Этот эффект появляется крайне редко, если вообще имеет клиническое значение. Однако, так как изменение концентрации кальция в крови связано с некоторыми нервно-психическими расстройствами, при изменении состояния, особенно при появлении депрессии, необходимо измерить концентрацию кальция в плазме крови.