Глава 6. Другие лекарственные средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин.
Дисульфирам.
Одной из стратегий лечения алкоголизма является применение сенсибилизирующих препаратов, которые вызывают тошноту и недомогание при употреблении алкоголя. Основной смысл применения подобных средств заключается в развитии отвращения к алкоголю. Дисульфирам — одно из нескольких соединений, которые повышают чувствительность к алкоголю, однако только он один широко применяется в Соединенных Штатах. Хотя контролируемые клинические исследования не подтверждают эффективность сенсибилизирующих препаратов при лечении алкоголизма, дисульфирам по-прежнему применяется в США.
В контролируемых исследованиях (Fuller and Roth, 1979; Fuller et al., 1986) показано, что дисульфирам не превосходит плацебо по способности вызывать полный отказ от употребления алкоголя или длительное воздержание, улучшать работоспособность и социальное функционирование. Однако в дозах 250 мг/сут препарат увеличивает интервалы между употреблением алкоголя. Возможно, этот умеренный эффект в конце концов уменьшает медицинские последствия алкоголизма, однако это не доказано.
Несмотря на ограниченное применение дисульфирама, некоторые врачи считают его эффективным в тех случаях, когда больные сохраняют работоспособность и социальную адаптацию. Поскольку такие больные алкоголизмом имеют наилучший прогноз независимо от проводимого лечения, неясно, каков реальный вклад терапии дисульфирамом в этих случаях.
Фармакология и механизм действия.
80-90% дисульфирама всасывается после приема внутрь. Несмотря на короткий период полувыведения (обусловленный быстрым метаболизмом в печени), дисульфирам действует долго, благодаря тому, что необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов — альдегиддегидрогеназа. Этот фермент печени принимает участие в метаболизме этанола. В норме этанол метаболизируется до ацетальдегида, который быстро окисляется альдегиддегидрогеназой и не накапливается в организме. Однако при ингибировании этого фермента дисульфирамом концентрация ацетальдегида возрастает в 5-10 раз. Большинство побочных эффектов после приема дисульфирама связано с накоплением ацетальдегида в организме.
Помимо альдегиддегидрогеназы дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, нарушая тем самым метаболизм таких лекарственных препаратов, как фенитоин, изониазид, варфарин, рифампицин, барбитураты и бензодиазепины длительного действия (например, диазепам, хлордиазепоксид).
Дисульфирам ингибирует также β-дофамингидроксилазу. В результате значительно снижается концентрация норадреналина и адреналина в симпатической нервной системе. Этим частично объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции.
Дисульфирам-алкогольная реакция.
Через 5-10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) дисульфирама. После исчезновения симптомов больные как правило чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя. Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. После приема дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6-14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул альдегиддегидрогеназы.
Симптомы могут купироваться дифенилгидрамином (димедрол), 50 мг внутривенно или внутримышечно. В тяжелых случаях может потребоваться экстренная медицинская помощь, чаще всего внутривенное вливание жидкости при гипотензии и дегидратации. При шоке применяются сосудосуживающие препараты. Возможно развитие аритмии. Респираторный дистресс-синдром чаще всего купируется подачей кислорода.
Применение.
Терапию дисульфирамом назначают только при условии, что больной хочет полностью отказаться от употребления алкоголя, согласен принимать препарат и в состоянии это сделать. Препарат не рекомендуется назначать больным с импульсивностью, психозами и суицидальными мыслями. Кроме того, не должно быть медицинских противопоказаний к применению препарата. Противопоказаниями являются: беременность, умеренная или тяжелая дисфункция печени, почечная недостаточность, периферические невропатии и сердечно-сосудистые заболевания.
Больные должны осознавать опасность употребления алкоголя в период лечения. Необходимо избегать использования алкоголя в любых формах, включая соусы, сиропы от кашля и даже местные средства, например лосьоны после бритья.
Четкие доказательства того, что дисульфирам, как и любой другой сенсибилизирующий препарат, эффективен при длительном применении (месяцы, годы), отсутствуют. Некоторые больные могут его использовать как дополнение к психосоциальным реабилитационным программам.
Перед началом применения дисульфирама необходимо провести детоксикацию. Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя. Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы.
После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые 3-6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам.
Побочные эффекты и токсичность.
Наиболее частыми побочными эффектами являются утомляемость и сонливость. Эти эффекты можно уменьшить, принимая препарат на ночь или снизив дозировку. Некоторые больные жалуются на запах изо рта, который также уменьшается при снижении дозировки. Возможно также появление тремора, головной боли, импотенции, головокружения и гнилостного привкуса во рту. Реже развиваются тяжелый гепатотоксический эффект и нейропатия. Психические побочные явления возникают редко, однако возможно развитие психоза и ступорозных реакций.
Описаны случаи передозировки дисульфирама, проявляющейся делирием с выраженными галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. Гомеостатическая терапия в сочетании с галоперидолом в целях контроля делириозной симптоматики улучшает состояние больных в течение недели.
Лекарственные взаимодействия.
Поскольку дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, концентрация некоторых лекарственных препаратов (например, α- или β-адреноблокаторов, антидепрессантов, нейролептиков) может повышаться, что увеличивает риск интоксикации. Процессы конъюгации с глюкуроновой кислотой не нарушаются, поэтому метаболизм таких препаратов, как оксазепам и лоразепам, не изменяется.
Некоторые препараты усиливают дисульфирам-алкогольную реакцию. Применение таких препаратов рассматривается как относительное противопоказание для назначения дисульфирама. К препаратам, усиливающим реакцию, возникающую при сочетании дисульфирама с алкоголем, относятся ингибиторы МАО, вазодилататоры, α- или β-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты и нейролептики.
