Глава 2. Антипсихотические препараты.


. . .

Механизм действия.

Терапевтический механизм действия антипсихотических препаратов понятен только частично. Классические нейролептики (подобные галоперидолу) и атипичные антипсихотики (рисперидон и зипразидон) являются мощными антагонистами D2-дофаминовых рецепторов, а клозапин и кветиапин обладают слабым аффинитетом к D2-рецепторам. Позитронно-эмиссионная томография показывает значительно более низкие уровни блокады D2-рецепторов у этих препаратов в клинически эффективных дозах по сравнению с типичными нейролептиками. Общим свойством атипичных антипсихотических средств является способность блокировать серотониновые 5-HT рецепторы. Оланзапин, рисперидон и зипразидон обладают выраженным сродством к данному типу рецепторов. У кветиапина сродство к 5-HTрецепторам выражено слабее (см. табл. 2.1). Атипичные антипсихотики взаимодействуют также и с другими подтипами серотониновых рецепторов, но при этом отсутствует единая модель для всех препаратов. Все атипичные антипсихотики, кроме кветиапина, обладают высоким аффинитетом к 5-HT рецепторам и все, кроме рисперидона, имеют высокое сродство к 5-HT6 рецепторам. Рисперидон особенно сильно связывается с 5-HT7 рецепторами. Все атипичные антипсихотические препараты взаимодействуют с α1-адренергическими рецепторами и Н1-гистаминовыми рецепторами, что способствует развитию побочных эффектов. Клозапин и оланзапин обладают сильным антихолинергическим действием.

Разнообразие в свойствах связывания с рецепторами у разных антипсихотиков усложняет задачу точного определения механизма действия. Антагонизм к D2-рецепторам четко коррелирует с эффективностью и развитием ЭПС у типичных антипсихотических препаратов. Кроме того, блокада 5-HT рецепторов коррелирует с меньшей способностью вызывать экстрапирамидные побочные симптомы. Учитывая, что у клозапина связывание с D4-рецепторами значительно сильнее, чем с D2-рецепторами, появились предположения относительно возможной роли антагонизма к D4-рецепторам в качестве вероятного механизма действия антипсихотических препаратов. Однако относительно селективные D4-антагонисты, так же как и смешанный D4/5-HT2A антагонист фанансерин, не обнаружили антипсихотической активности.

Считается, что блокада D2-рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной областях отвечает за терапевтическое действие антипсихотических препаратов, а в нигростриальной области - за развитие ЭПС (рис. 2.1). В области гипоталамуса также существуют дофаминергические проводящие пути и дофамин действует как ингибитор синтеза и высвобождения пролактина из ядер гипофиза. Блокируя дофаминовую передачу в тубероинфундибулярной системе, антипсихотические препараты с сильным антагонизмом к D2-рецепторам могут приводить к развитию гиперпролактинемии. Механизм высокой эффективности клозапина до сих пор остается неизвестным.

Рис. 2.1. Дофаминовые проводящие пути головного мозга человека. Волокна нервных клеток substantia nigra заканчиваются в базальных ганглиях; волокна нервных клеток покрышки среднего мозга заканчиваются во фронтальной коре и лимбической системе. Волокна дофаминовых клеток гипоталамуса заканчиваются в гипофизе.

Для развития полного терапевтического эффекта при приеме всех антипсихотических препаратов (подобно антидепрессантам) требуется несколько недель. Срок достижения эффекта гораздо больший, чем время, необходимое для блокады рецепторов в ЦНС или для достижения постоянной концентрации препарата в плазме крови. Другими словами, терапевтический эффект антипсихотических средств является вторичным, т. е. обусловлен адаптационными процессами, развивающимися вслед за блокадой рецепторов, и характеризуется более медленным началом и завершением. Поскольку у некоторых больных с первоначальным терапевтическим эффектом рецидивы возникают даже при адекватном содержании антипсихотика в крови, возможно в мозге могут происходить другие типы адаптации, отражающие такие факторы, как изменение самого болезненного процесса, изменение социальных условий жизни больного, появление сопутствующих психических или соматических заболеваний или развитие толерантности к препарату. Нейробиологическая природа отставленных клинических эффектов антипсихотических препаратов остается до конца непонятой, но, вероятно, она связана с изменениями экспрессии генов, синтеза белка и последующей модификацией синаптической передачи.

Кроме воздействия на дофаминовые рецепторы, антипсихотические средства могут вызывать побочные эффекты, связываясь с другими типами рецепторов. Например, низкопотентные типичные антипсихотические препараты являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов. Самый высокий аффинитет проявляет тиоридазин, за которым следуют хлорпромазин и мезоридазин. Среди атипичных антипсихотиков клозапин и оланзапин обладают выраженной антихолинергической активностью. Следствием блокады мускариновых рецепторов являются побочные эффекты типа сухости во рту и запоров. Развитие ортостатической гипотензии связано с антагонизмом к α1-адренергическим рецепторам. Выраженным сродством к данному типу рецепторов обладают все атипичные антипсихотики, а среди классических препаратов - мезоридазин, хлорпромазин и тиоридазин. Седативный эффект связан с антагонизмом к нескольким типам рецепторов, включая α1-адренергические, мускариновые и Н1-гистаминовые рецепторы. Вследствие выраженного сродства к этим типам рецепторов низкопотентные антипсихотические препараты типа хлорпромазина и тиоридазина, а также все атипичные антипсихотики могут оказывать седативный эффект (особенно клозапин и кветиапин). Помимо этого, многие антипсихотики блокируют кальциевые каналы нейронов, сердечной мышцы и гладкой мускулатуры.