Глава 6. Другие лекарственные средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин.
Клонидин.
Хотя клонидин преимущественно используется как антигипертензивный препарат, его свойства могут быть полезны при лечении некоторых психических заболеваний. Клонидин действует как агонист α2-рецепторов мозга. Поскольку центральные α2-рецепторы — это, в основном, ауторецепторы с отрицательной обратной связью, основной эффект клонидина — уменьшение активности центральных норадренергических нейронов, что приводит к различным фармакологическим эффектам, связанным с уменьшением симпатической активности.
Применение клонидина в психиатрии носит экспериментальный характер (табл. 6.7). Аналогично действующие препараты (гуанабенз и гуанфацин) также иногда применяются по психиатрическим показаниям. Клонидин выпускается только в таблетках по 0,1, 0,2 и 0,3 мг.
Эффективен с высокой вероятностью
Абстинентный синдром при отмене опиоидов
Синдром Жиль де ля Туретта
Исследуется возможность применения
Мания
Тревожные расстройства
Акатизия, вызванная нейролептиками
Синдром нарушения внимания с гиперактивностью
Фармакология.
Клонидин почти полностью всасывается после приема внутрь и через 1-3 часа достигает пикового уровня в плазме крови. Клонидин очень липофильный препарат, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер. Примерно половина его метаболизируется в печени, другая — выделяется почками в неизмененном виде. Активные метаболиты неизвестны. Период полувыведения клонидина составляет 9 часов, поэтому его обычно принимают два раза в сутки.
Применение в психиатрии.
Абстинентный синдром при отмене опиоидов
По данным ряда контролируемых испытаний, клонидин можно использовать при отмене наркотических препаратов. Клонидин уменьшает выраженность абстинентного синдрома. Вегетативные симптомы купируются намного эффективнее, чем при приеме морфина или плацебо. Однако по сравнению с морфином, симптомы психологической зависимости, такие как тяга к наркотикам, купируются хуже. Седативный и гипотензивный эффекты ограничивают использование клонидина для лечения амбулаторных больных.
Основной препарат, используемый для детоксикации при опиоидной зависимости, — опиоидный препарат пролонгированного действия метадон.77 Обычно при детоксикации метадон назначают по объективным показаниям, таким как повышение артериального давления или тахикардия, расширение зрачков, потливость, гусиная кожа, ринорея или слезотечение. Если имеются хотя бы два из перечисленных симптомов, метадон принимают внутрь по 10 мг каждые 4 часа. Доза, назначаемая в первый день на один прием, во второй день делится на два приема. Затем дозу метадона уменьшают на 5 мг/сутки. При отмене метадона назначают клонидин, начиная с дозы 0,1 мг два-три раза в сутки и увеличивая дозу при необходимости и хорошей переносимости. Иногда требуется принимать препарат более чем три раза в сутки по 0,3 мг. После исчезновения абстинентного синдрома клонидин можно отменить. Для лечения младенцев с синдромом наркотической абстиненции эффективная и нетоксичная доза составляет 3-4 мкг/кг/сутки.
77 В России применение метадона для лечения опиатной наркомании не разрешено. — Прим. ред.
Абстинентный синдром при отмене других препаратов
В небольшом, но хорошо спланированном исследовании было показано, что клонидин неэффективен при абстиненции, вызванной отменой бензодиазепинов как длительного, так и короткого действия. После сообщений, что клонидин эффективен при лечении табачной зависимости, хорошо спланированное исследование не обнаружило каких-либо преимуществ применения клонидина при данном показании.
Синдром Жиль де ля Туретта
Заболевание характеризуется множественными двигательными и голосовыми тиками, которые развиваются в детском возрасте и в последующем становятся хроническими. Характер и выраженность симптоматики сильно различаются как среди больных, так и с течением времени у одного больного. Кроме двигательных и голосовых тиков, возможны затруднение концентрации внимания, импульсивность, навязчивость и компульсии.
В тяжелых случаях это расстройство мешает социальному функционированию больного и требует терапии. Хотя традиционно для лечения синдрома Жиль де ля Туретта (см. главу 2) применяют нейролептики (особенно галоперидол и пимозид), клонидин можно использовать как альтернативный препарат. Механизм действия клонидина при данном заболевании неизвестен. Для достижения эффекта клонидин следует принимать в течение 2-3 месяцев. По результатам одного контролируемого исследования клонидин превосходил плацебо по редукции выраженности тиков в дозах 3-5 мкг/кг/сутки. В начале лечения используют очень небольшую дозу клонидина — 0,05 мг/сутки. Постепенно в течение нескольких недель дозу повышают до 0,15-0,3 мг/сутки в два приема. Дозы, превышающие 0,5 мг/сутки, обычно вызывают слишком много побочных эффектов.
Мания
Имеются данные неконтролируемых исследований и клинических сообщений, из которых следует, что клонидин может успешно применяться при маниакальных состояниях. При использовании клонидина в качестве самостоятельного препарата или в комбинации с литием или карбамазепином по 0,2-0,4 мг два раза в день улучшение наступало через 2-3 дня после достижения эффективной дозы клонидина. Однако по данным исследования, проведенного двойным слепым методом у 24 маниакальных больных, эффективность лития намного превосходит эффективность клонидина. Поэтому данные об эффективности клонидина при лечении маниакальных эпизодов пока нельзя считать убедительными.
Тревожные расстройства
Имеются спорадические сообщения об эффективности клонидина при лечении панического расстройства и ГТР. Хотя клонидин может вызывать улучшение состояния отдельных больных, в целом при данном показании он не слишком эффективен.
Акатизия, вызванная нейролептиками
Акатизия является серьезным побочным эффектом антипсихотических препаратов и подробно описана в главе 2. Опубликованы отдельные случаи эффективности клонидина. По данным как открытого, так и слепого исследований, клонидин, принимаемый несколько раз в сутки в общей дозе 0,15-2,0 мг/сут (минимальный диапазон доз 0,1-0,8 мг/сут), оказывает значительный эффект как на субъективные, так и на объективные симптомы акатизии. Однако гипотензивный и седативный эффекты ограничивают возможности терапии. Гипотензивный побочный эффект может усиливаться при одновременном применении седативных нейролептиков. Поскольку клонидин изучен хуже, чем другие препараты, и обладает выраженным гипотензивным и седативным эффектами, его следует применять только в тех случаях, когда снижение дозировки нейролептиков, антихолинергические препараты, β-блокаторы и бензодиазепины оказались неэффективны.
Применение.
Для уменьшения гипотензивного и седативного побочных эффектов клонидин начинают принимать в низких дозах. Обычно назначают 0,1 мг два раза в сутки, хотя у детей с синдромом Жиль де ля Туретта начальная доза может составлять 0,05 мг/сутки. Дозу повышают постепенно (не более чем на 0,1 мг/сутки) до достижения терапевтического эффекта. Для большинства психических заболеваний оптимальная доза неизвестна. По некоторым данным, прием клонидина несколько раз в сутки в общей суточной дозе 5 мкг/кг эффективен при наркотической абстиненции. Максимальное влияние на артериальное давление отмечается при приеме клонидина по 0,3 мг два раза в сутки. При использовании клонидина в качестве антигипертензивного препарата в небольшом проценте случаев развивается толерантность. Развитие толерантности может составлять проблему при продолжительном применении, в частности при лечении акатизии и синдрома Жиль де ля Туретта.
Прекращение приема
У больных с гипертензией внезапное прекращение приема клонидина иногда провоцирует развитие гипертонического криза, представляющего угрозу для жизни. Это обычно происходит при использовании больших доз препарата, хотя возможно и при приеме столь низких доз, как 0,6 мг/сутки. Гипертензивный эффект отдачи возникает через 18-20 часов после последнего приема. В случае выраженной гипертензии назначают комбинацию из α- и β-блокаторов или нитропруссид натрия. Вследствие высокого риска подобного побочного эффекта, больным с гипертензией клонидин следует назначать осторожно, даже если он применяется по психиатрическим показаниям. Всем больным, получающим большие дозы клонидина более 2-3 недель, отмену препарата следует проводить постепенно.
Побочные эффекты и токсичность.
Почти весь опыт применения клонидина получен при лечении гипертензии. Однако у психически больных можно ожидать развития сходных побочных эффектов. Около 50% больных отмечают сухость во рту и седацию в течение первых 2-4 недель терапии. К этим эффектам обычно развивается привыкание. Около 10% больных прекращают прием препарата по причине седативного эффекта, постуральных головокружений, сухости во рту или в глазах, тошноты и импотенции. Могут развиваться отеки, которые снимаются диуретиками.
Побочные явления со стороны ЦНС имеют особое значение, поскольку могут смешиваться с симптомами основного психического заболевания. К ним относятся: седативный эффект, сонливость, яркие сны или ночные кошмары, бессонница, беспокойство, тревога, депрессии, зрительные или слуховые галлюцинации (редко).
Редкие идиосинкразические побочные эффекты включают в себя сыпь, зуд, алопецию, гипергликемию, гинекомастию и повышенную чувствительность к алкоголю.
Лекарственные взаимодействия редки. При использовании совместно с трициклическими антидепрессантами антигипертензивный эффект клонидина уменьшается.
Передозировка может приводить к снижению артериального давления, сокращению ЧСС и частоты дыхания. Возможно развитие ступора или комы, сужение зрачков, т. е. симптомов, напоминающих передозировку опиоидами. Лечение заключается в поддержании дыхания; для купирования гипотензии используются внутривенное введение жидкости или прием сосудосуживающих препаратов, для купирования брадикардии — атропин.
