Глава 3. Антидепрессанты.
Трициклические и родственные им антидепрессанты.
Химическое строение.
Трициклические соединения были разработаны в 1950-х годах. Антидепрессивные свойства имипрамина, структурного аналога хлорпромазина, были обнаружены случайно, при тестировании его как потенциального антипсихотического препарата.45 Впоследствии было открыто множество трициклических и близких им по строению тетрациклических соединений. Рынок антидепрессантов со времени открытия флуоксетина существенно расширился, и препараты более ранних поколений были смещены с роли средств первого выбора более новыми препаратами. Несмотря на это, объем применения ТЦА и их доля на рынке фактически не уменьшились.
45 На самом деле, антипсихотического действия у препарата обнаружено не было, и тимоаналептические свойства имипрамина впервые были выявлены при изучении его антигистаминного эффекта у больных с кожными аллергическими реакциями (Kuhn R., 1957). — Прим. ред.
Фармакология.
Большинство антидепрессантов существуют лишь в лекарственных формах для приема внутрь, хотя у амитриптилина, имипрамина и кломипрамина доступны также формы для парентерального применения.46 Считается, что при парентеральном введении эффект развивается более быстро. К их преимуществам относится также возможность назначения у больных, которые не могут или не хотят принимать препараты per os. В этих случаях они могут составить альтернативу ЭСТ.
46 Инъекционная лекарственная форма есть также у препарата мапротилин (лудиомил). — Прим. ред.
При приеме внутрь ТЦА быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Значительная часть дозы метаболизируется в печени, так как проходит через портальную систему (эффект первичного прохождения через печень). ТЦА метаболизируются в печени микросомальными ферментами; вначале третичные амины монодеметилируются до вторичных соединений, которые продолжают оставаться активными. Более того, деметилированные метаболиты амитриптилина и имипрамина — нортриптилин и дезипрамин применяются в качестве антидепрессантов. Другой основной путь метаболизма включает гидроксилирование, в процессе которого также могут образовываться активные соединения, и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных соединений.
Трициклические препараты обладают выраженной липофильностью, следовательно, их свободные фракции легко могут проникать в мозг и другие ткани. Они также в значительной степени связываются с белками плазмы. Вследствие высокой липофильности и связи с белками плазмы, выведение их в случаях передозировки посредством гемодиализа неэффективно. Метаболизм и выведение ТЦА проходят две фазы: половина дозы выводится спустя примерно 48-72 часа, а оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких недель. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости метаболизма циклических антидепрессантов, которые зависят от генетических факторов, возраста и параллельно принимаемых препаратов. В действительности эффективные концентрации препарата в плазме крови у отдельных больных могут различаться в 300 раз.
Способ применения.
Перед назначением циклических антидепрессантов
Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА. Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом болезни сердца должно проводиться полное электрокардиографическое исследование (ЭКГ). У пациентов старше 40 лет в качестве скрининг-теста также целесообразно сделать ЭКГ. Хотя принято считать, что минимальные нарушения сердечной проводимости, такие как блокада 1-ой степени, не приводят к тяжелым последствиям при назначении циклических антидепрессантов, тем не менее, в этих случаях средствами первого выбора должны быть СИОЗС или другие новые антидепрессанты. Никаких других специальных тестов здоровым взрослым пациентам перед назначением ТЦА не проводится.
Очень важно заранее обсудить с пациентом наиболее частые побочные эффекты препарата и то, что наступление терапевтического эффекта требует определенного времени, точно так же, как и при назначении СИОЗС. Информированность пациента поможет ему понять соматические симптомы, которые могут появиться, и улучшит соблюдение режима терапии. Необходимо подчеркнуть, что препараты не принимаются по мере необходимости и эффективны лишь при приеме согласно предписанию врача. В течение нескольких первых недель врачу важно контролировать ход лечения, чтобы следить за развитием побочных явлений и помогать пациенту различать преходящие побочные эффекты (например, сухость во рту или седативный эффект) и более опасные побочные явления (например, ортостатическая гипотензия). Действуя таким образом, можно избежать тяжелых токсических эффектов, а также повысить уровень доверия и соблюдения больным режима терапии.
Применение циклических антидепрессантов
ТЦА начинают применять с низких доз с постепенной титрацией до достижения терапевтического уровня. Правильная терапевтическая доза ТЦА часто подбирается путем проб и ошибок. Неадекватное дозирование — это наиболее частая ошибка, приводящая к неэффективности лечения. У здоровых взрослых стандартной начальной дозой является 50 мг имипрамина или эквивалентная доза другого препарата. Нортриптилин примерно в два раза сильнее, и его начальная доза составляет 25 мг. В некоторых клинических ситуациях, особенно у пожилых пациентов и лиц с паническим расстройством, вследствие непереносимости побочных эффектов может понадобиться начинать терапию с меньших доз (10 мг имипрамина или эквивалентная доза другого препарата).
Суточная доза ТЦА дается обычно в один прием на ночь для повышения уровня соблюдения больным режима терапии и при использовании седативного компонента для облегчения засыпания. Если побочные эффекты возникают вследствие высокого пикового уровня препарата в крови, то доза разделяется на несколько приемов. При переносимости побочных явлений доза увеличивается на 50 мг каждые 3-4 дня до 150-200 мг в сутки на ночь для имипрамина47 или других препаратов в эквивалентных дозах (табл. 3.3).
47 В отечественной практике имипрамин перед сном не применяется, т. к. препарат обладает определенным психостимулирующим действием. — Прим. ред.
В случае, если терапевтического эффекта не отмечается на протяжении 3-4 недель, дозировку следует медленно повысить, опять же, насколько позволяют побочные эффекты. Максимальная суточная доза большинства ТЦА эквивалентна 300 мг имипрамина, хотя некоторые пациенты, у которых препарат быстро метаболизируется, могут хорошо переносить и более высокие дозы. Считается, что окончательная дозировка достигнута, если у пациента отмечается терапевтический эффект при отсутствии серьезных побочных явлений. Пожилые больные должны начинать лечение с трети или половины обычной взрослой дозы с более длительными интервалами между изменениями дозировки. Если пациент принимает максимальную дозу препарата на протяжении 4-6 недель без терапевтического эффекта, курс лечения должен рассматриваться как неудачный. Прекращение лечения осуществляется посредством постепенного снижения дозы во избежание появления симптомов отмены, включающих гастроэнтерологические расстройства и головокружение.
Уровень в крови
При приеме препарата внутрь существуют значительные индивидуальные различия стабильной концентрации антидепрессанта в плазме крови. Многие исследователи пытались выявить связь между уровнем ТЦА в крови и терапевтическим эффектом, аналогично тому, как это уже было сделано в отношении дигоксина, аминофиллина и антиконвульсантов. Уровень ТЦА и прочих циклических антидепрессантов в крови измерить сложно, т. к. эти препараты циркулируют в очень низких концентрациях. В настоящее время для анализа используются в основном методы газовой хроматографии, высокоинтенсивной жидкостной хроматографии и радиоиммунного анализа. Литературные данные о взаимоотношении между уровнем антидепрессанта в крови и терапевтическим эффектом часто неубедительны или противоречивы.
Из всех доступных сегодня циклических и нециклических антидепрессантов лишь четыре препарата изучены настолько хорошо, чтобы возможно было сделать заключение об их уровне в крови при лечении депрессии: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и нортриптилин. Сывороточные уровни других циклических и нециклических антидепрессантов к настоящему времени изучены недостаточно хорошо для того, чтобы быть клинически значимыми, исключая подтверждение наличия препарата в крови или определение чрезмерно высокого уровня препарата в плазме при передозировке.
Большинство исследований имипрамина подтверждают линейное взаимоотношение между терапевтическим эффектом и уровнем в крови исходного препарата и его деметилированного метаболита дезипрамина. Считается, что у пациентов с совокупным уровнем имипрамина и дезипрамина выше 225 нг/мл достигается более выраженное улучшение, чем у пациентов с более низким уровнем. Дезипрамин в качестве исходного препарата также обладает линейным взаимоотношением с клиническим эффектом: при концентрации выше 125 нг/мл эффект будет выше, чем при более низком уровне.
Уровень нортриптилина в плазме крови изучен лучше других антидепрессантов. Открыто более сложное его соотношение с клиническим эффектом, чем у имипрамина или дезипрамина — выявлена корреляция в виде перевернутой буквы U, иногда называемая терапевтическим окном. Клиническое улучшение коррелирует с уровнем препарата в крови в диапазоне 50-150 нг/мл. Причины более слабого ответа на дозы свыше 150 нг/мл неизвестны, но, представляется, что они не связаны с каким-либо токсическим эффектом, доступным измерению, хотя терапевтическое окно является узким. Исследования амитриптилина принесли противоречивые результаты: различные исследователи отмечали линейное взаимоотношение, нелинейное взаимоотношение и отсутствие взаимосвязи между уровнем препарата в крови и терапевтическим эффектом.
Причины трудностей, мешающих достичь единого мнения относительно оптимального уровня препаратов в крови, не вполне ясны. Возможно, что противоречивые результаты получены вследствие включения смешанных популяций больных с депрессией. Некоторые пациенты изначально могли быть плохими кандидатами для медикаментозной терапии, другие же, напротив, хорошо подходили для нее, у третьих могла развиться спонтанная ремиссия при субтерапевтическом уровне антидепрессанта. К этому следует добавить трудности, связанные с проведением анализа содержания ТЦА в крови, которые могли приводить к ошибкам при измерении уровня препарата, особенно в более ранних исследованиях. С другой стороны, уровень в плазме новых антидепрессантов также не коррелирует с клиническим эффектом.
Хотя клиническое наблюдение и оценка продолжают оставаться лучшим способом достижения максимального терапевтического эффекта без развития тяжелых побочных явлений, определение уровня имипрамина, дезипрамина и нортриптилина в крови может использоваться в некоторых нижеперечисленных ситуациях:
1. Оценка соблюдения режима терапии (приема таблеток).
2. Подтверждение быстрого метаболизма, приводящего к недостаточной эффективности. Быстрый метаболизм может быть обусловлен генетическими различиями или индукцией печеночных ферментов антиконвульсантами, курением и прочими агентами.
3. Подтверждение медленного метаболизма (при развитии выраженных побочных эффектов в низких дозах).
4. Подтверждение перед прекращением курса терапии, что была достигнута адекватная концентрация препарата в крови.
Определение концентрации препарата в крови следует проводить, когда она достигает стабильной фазы (спустя как минимум 5 дней после изменения дозы у здоровых взрослых лиц; несколько позже у пожилых людей) и спустя 10-14 часов после последнего приема препарата. Следует также помнить, что данные об уровне антидепрессантов в крови могут различаться в разных лабораториях. Поэтому при использовании определения уровня ТЦА в крови необходимо убедиться в надежности лаборатории, в которой предполагается делать анализы.
Отмена
Как и в отношении других психотропных препаратов, дозу циклических антидепрессантов следует снижать постепенно, чтобы избежать развития симптомов отмены или раннего рецидива депрессии. В случае постепенного снижения при необходимости можно быстро восстановить эффективную лечебную дозу. Симптомы отмены могут частично отражать холинергические реакции и включают гастроинтестинальные жалобы, недомогание, озноб, острый ринит и боли в мышцах. Если депрессивные симптомы появляются в период снижения дозы или сразу после этого, целесообразно продолжить прием эффективной антидепрессивной дозы в течение, как минимум, последующих 6 месяцев.
Применение у пожилых пациентов.
Как правило, у лиц пожилого возраста СИОЗС более безопасны и переносятся лучше, чем ТЦА. Однако существуют некоторые данные о том, что ТЦА могут быть более эффективны у больных с тяжелой меланхолической депрессией, находящихся на стационарном лечении. Хорошую альтернативу ТЦА в лечении таких больных может представлять венлафаксин, в высоких дозах (например, более 150 мг в сутки) обладающий ТЦА-подобным влиянием на обратный захват норадреналина и серотонина. При этом у препарата отсутствуют свойственные ТЦА побочные эффекты в виде антихолинергических явлений, гипотонии и кардиотоксического воздействия. Эффективен может быть также миртазапин, обладающий влиянием на механизмы норадренергической и серотонинергической передачи, и ребоксетин — препарат с норадренергическим механизмом действия.
Как уже упоминалось ранее, метаболизм циклических антидепрессантов у пожилых может быть замедлен, что ведет к медленному изменению установившегося уровня в плазме при изменении дозы. Кроме того, пожилые пациенты обладают большей чувствительностью к антихолинергическим эффектам циклических антидепрессантов. Следовательно, у этой категории больных следует использовать препараты с наименее выраженным антихолинергическим действием, такие как дезипрамин, и, по возможности, избегать препаратов с очень длинным периодом полувыведения, особенно протриптилин. Доза назначаемых препаратов должна составлять от одной трети до половины обычной дозы взрослого человека. Также следует выдерживать более длительный интервал при изменении дозы (он должен составлять, как минимум, 5-7 дней).
Кроме фармакокинетических эффектов, у пожилых людей выше вероятность появления нарушений сердечной проводимости, что может служить противопоказанием к назначению циклических антидепрессантов. Высокий риск ортостатической гипотензии может вести к травмам при падении. Таким образом, при использовании ТЦА у лиц пожилого возраста целесообразно обеспечить тщательное медицинское наблюдение.
Применение во время беременности.
Существует немного данных по использованию циклических антидепрессантов в период беременности. Несколько наблюдений сообщают о случаях врожденных аномалий, связанных с приемом ТЦА, но убедительная причинно-следственная связь не обнаружена. Учитывая, что безопасность ТЦА не подтверждена клиническими исследованиями, следует избегать их применения при беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Беременные женщины, имеющие риск развития тяжелой депрессии, могут продолжать терапию ТЦА. Это решение всегда следует принимать с осторожностью, тщательно взвесив все "за" и "против". Учитывая больший клинический опыт, при беременности может оказаться предпочтительным применение более старых препаратов, таких как имипрамин.
ТЦА способны выделяться с грудным молоком. Вследствие того что их влияние на нормальный рост и развитие ребенка неизвестны, матерям, принимающим ТЦА, следует воздержаться от кормления малыша грудью.
Потенцирование действия ТЦА.
Как и в отношении СИОЗС, врачи имеют широкий арсенал методов потенцирования и комбинированного лечения пациентов с недостаточной эффективностью ТЦА.
Литий
Литий применяется в комбинации с ТЦА, равно как и с СИОЗС, в двух основных случаях:
(a) Для профилактики перехода в манию при лечении депрессии в рамках биполярного расстройства.
(b) Для усиления эффективности ТЦА у нонреспондеров.
В целях потенцирования действия ТЦА литий в основном присоединяется к трициклическому антидепрессанту в дозе 300 мг два или три раза в сутки. Первые исследования показали быстрое увеличение числа респондеров в течение 24-48 часов, независимо от уровня лития в крови. Однако в последующем было обнаружено, что клинический эффект после присоединения лития неоднороден и становится очевидным лишь спустя две недели. У незначительного числа пациентов после начального улучшения возникает рецидив (см. также раздел 4).
L-трийодтиронин
Подобно применению с СИОЗС, в случае недостаточной эффективности ТЦА к ним присоединяют Т3 в дозе 25-50 мкг в сутки. Механизм действия Т3, вероятно, не связан с повышением уровня ТЦА в крови. Большинство респондеров имели нормальную исходную функцию щитовидной железы. Если лечение успешно, то некоторое улучшение отмечается обычно в первые 2 недели, а максимальный эффект развивается в течение 4 недель терапии.
Метилфенидат или декстроамфетамин
Психостимуляторы метилфенидат и декстроамфетамин иногда используются для усиления действия ТЦА. Например, метилфенидат применяется в дозах от 10 мг два раза в сутки до 20 мг три раза в сутки. Хотя данные дозировки вызывают незначительное возрастание уровня ТЦА в плазме, по-видимому, это не тот механизм, посредством которого у пациентов наступает улучшение. Данная комбинация эффективна у небольшого числа пациентов и обычно хорошо переносится. Необходимо следить за возможным появлением бессонницы и ажитации. Эту методику не следует применять у больных, злоупотреблявших психостимуляторами в прошлом (см. также раздел 6).
Ингибиторы моноаминооксидазы
Комбинированная терапия ТЦА-ИМАО иногда используется при рефрактерной депрессии. Данный подход недостаточно хорошо изучен в контролируемых исследованиях, но существует много наблюдений его высокой эффективности у особенно трудных и резистентных больных. Отмечались также случаи тяжелых побочных реакций, вплоть до летального исхода. Наиболее опасные реакции, возникающие в ходе терапии, включают: гипертермию, судорожные припадки и делирий без гипертонического криза. Эти состояния чаще всего возникают, когда к терапии ИМАО присоединяют ТЦА, хотя могут появиться в любое время. При применении комбинации ТЦА и ИМАО следует проинформировать пациента в отношении возможного риска. Как правило, ИМАО медленно добавляют к терапии ТЦА или начинают лечение с назначения двух препаратов одновременно в малых дозах. Учитывая, что риск перевешивает все возможные выгоды, в настоящее время данный вид терапии не рекомендуется, исключая, вероятно, госпитализированных больных, за которыми ведется тщательное наблюдение. Замечено, что у респондеров при отмене ТЦА улучшение сохраняется, а при отмене ИМАО — пропадает. Это доказывает, что наиболее важным компонентом этой комбинации является прием ИМАО.
Побочные эффекты и токсичность циклических антидепрессантов.
Как правило, побочные эффекты ТЦА и родственных им соединений переносятся больными более тяжело, чем побочные эффекты новых препаратов, таких как СИОЗС, бупропион или венлафаксин. Следует, однако, отметить, что многие больные переносят ТЦА хорошо, особенно препараты, имеющие минимальные антихолинергический и седативный эффекты, такие как дезипрамин и нортриптилин. Кроме побочных эффектов ТЦА, возникающих при использовании их в лечебных целях, существенным недостатком циклических соединений (также как и ИМАО) является их потенциальная летальность при передозировке.
При терапевтическом уровне в плазме ТЦА могут вызывать ортостатическую гипотензию, антихолинергические (антимускариновые) явления, оказывать хинидиноподобное влияние на сердечную проводимость, а также способны снижать порог судорожной готовности. Кроме того, циклические антидепрессанты могут вызывать значительное увеличение веса. Если это мешает лечению, то альтернативой может служить использование СИОЗС или бупропиона, которые не влияют на массу тела. Циклические антидепрессанты способны вызывать сексуальные нарушения, чаще всего в виде эректильной дисфункции у мужчин. Возможно появление чрезмерного потоотделения. В этом случае можно перейти на терапию СИОЗС или бупропионом (венлафаксин также способен вызывать потливость). Большинство побочных эффектов ТЦА дозозависимы, хотя некоторые могут появляться даже при низкой дозировке (например, сухость во рту, запор, ортостатическая гипотензия). Пожилые пациенты более чувствительны к побочным эффектам. Основным медицинским противопоказанием к назначению циклических антидепрессантов является нарушение сердечной проводимости.
При развитии легких побочных эффектов зачастую эффективным оказывается убеждение и симптоматическая терапия (например, слабительные средства при запоре или твердые конфеты без сахара при сухости во рту). Безусловно, правильнее помочь пациенту перенести побочные эффекты или сменить препарат, чем назначать субтерапевтические дозы. Использование субтерапевтических доз приводит к тому, что у больного отмечаются побочные действия антидепрессантов, но при этом не обеспечивается достаточный уровень препарата в плазме, необходимый для лечения депрессии.
Ортостатическая гипотензия
Ортостатическая гипотензия является наиболее тяжелым побочным явлением, развивающимся чаще всего при приеме ТЦА и тразодона. В пожилом возрасте возрастает риск падений, а, соответственно, и риск повреждений опорно-двигательного аппарата и травм головы. Тяжелая ортостатическая гипотензия может препятствовать продолжению терапии.
Ортостатическая гипотензия развивается главным образом вследствие блокады α1-адренергических рецепторов, однако точный механизм неизвестен. Развитие гипотензии не всегда зависит от дозы, как можно было бы предполагать. Снижение артериального давления часто развивается на фоне приема низких доз и не всегда усиливается при повышении дозы. Кроме того, имеет значение состояние больного — депрессивные больные имеют больший риск развития ортостатической гипотензии при приеме эквивалентных доз антидепрессантов, чем больные, не страдающие депрессией.
Гипотензивным эффектом обладают все циклические антидепрессанты. Существуют противоречивые сообщения о том, что нортриптилин менее других способен вызывать ортостатическую гипотензию. Все пациенты, начинающие лечение ТЦА, должны быть предупреждены о необходимости медленно подниматься из положения лежа или сидя, особенно по утрам. Если пациент жалуется на головокружение, синкопальные состояния или кратковременную потерю сознания, то следует провести ортостатическую пробу с измерением артериального давления.
Новые антидепрессанты, включая СИОЗС, бупропион, ребоксетин и венлафаксин не вызывают ортостатической гипотензии.
Антихолинергические эффекты
Мягкие антихолинергические эффекты часто встречаются при назначении циклических антидепрессантов в терапевтических дозах. Они включают в себя сухость во рту, неясное ночное зрение, запоры и задержку мочи. Более тяжелые антихолинергические явления у пожилых пациентов могут возникать и при приеме терапевтических доз препарата. Они включают в себя ажитацию, делирий, тахикардию и кишечную непроходимость. Причиной появления тяжелого холинолитического синдрома (табл. 3.5) обычно является назначение более чем одного антихолинергического препарата. Это часто можно наблюдать в клинических ситуациях, когда циклические антидепрессанты используются в комбинации с низкопотентными нейролептиками (особенно тиоридазином), антипаркинсоническими или антигистаминными препаратами и снотворными средствами, продаваемыми без рецепта.
Системные признаки
Тахикардия
Расширенные, вяло реагирующие на свет зрачки
Нечеткое зрение
Теплая сухая кожа
Сухость слизистых оболочек
Лихорадка
Приглушение или отсутствие кишечных шумов
Задержка мочи
Нейропсихические признаки
Ажитация
Двигательное беспокойство
Спутанность сознания
Нарушения памяти на недавние события
Дизартрия
Миоклония
Галлюцинации (включая зрительные)
Делирий
Судорожные припадки
Важно помнить о возможности ТЦА провоцировать приступ закрытоугольной глаукомы. Пациенты с открытоугольной глаукомой могут принимать циклические антидепрессанты. Однако при этом офтальмолог должен контролировать внутриглазное давление и при необходимости корректировать терапию глаукомы.
При купировании мягких антихолинергических симптомов можно использовать bethanechol chloride, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Эффект достигается при приеме per os 10-25 мг три раза в день. При острой задержке мочи 2,5-5 мг bethanechol cloride могут быть введены подкожно; иногда может потребоваться временная постановка уретрального катетера. Если есть подозрение на развитие холинолитического делирия или тяжелого холинолитического синдрома, прием антидепрессанта следует прекратить. Хотя в данных ситуациях диагностически полезным может быть использование физостигмина, короткий период полувыведения и токсичность ограничивают его применение.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность ТЦА и родственных им соединений могут ограничивать их клиническое использование (табл. 3.6).
Синусовая тахикардия
Суправентрикулярная тахиаритмия
Вентрикулярная (желудочковая) тахикардия и фибрилляция
Удлинение интервалов PR, QT и комплекса QRS
Блокада ветви пучка Гиса
Первая, вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады
Изменения интервала ST и зубца Т
Кардиотоксичность обусловлена хинидиноподобными свойствами ТЦА. Они приводят к замедлению внутрисердечной проводимости и несколько усиливают антихолинергические явления. У пациентов с наличием серьезных нарушений проводимости высок риск развития тяжелых кардиотоксических эффектов. У пациентов, не имеющих патологии со стороны сердца, подобные осложнения крайне редки, даже в случае передозировки (хотя неопасные изменения на ЭКГ могут иметь место).
В основном следует избегать использования ТЦА и родственных им антидепрессантов у пациентов с бифасцикулярной блокадой, блокадой левой ветви пучка Гиса и удлинением интервала QT. Вследствие того что циклические антидепрессанты замедляют внутрисердечную проводимость, они являются мягкими антиаритмиками и обладают свойством сокращать число ранних желудочковых экстрасистол. Вопреки тому, что сообщалось ранее, циклические антидепрессанты вряд ли оказывают серьезное или вообще клинически значимое влияние на сердечную сократимость.
Сексуальная дисфункция
Истинное число случаев развития сексуальной дисфункции вследствие приема антидепрессантов определить трудно, поскольку сексуальные нарушения присущи самой депрессии. Тем не менее частота развития сексуальных нарушений при приеме циклических антидепрессантов, СИОЗС и ИМАО является высокой как среди мужчин, так и среди женщин. Пациенты могут умалчивать о наличии сексуальной дисфункции; поэтому врач при проведении обследования должен прямо спрашивать их об этом.
Сексуальная дисфункция при приеме циклических антидепрессантов зависит от принимаемой дозы. Сексуальное возбуждение и оргазм могут нарушаться как у мужчин, так и у женщин. У мужчин наиболее часто отмечается эректильная дисфункция. СИОЗС и ИМАО также вызывают сексуальную дисфункцию, и поэтому у большинства пациентов они не могут являться хорошей альтернативой ТЦА. Из антидепрессантов только бупропион не вызывает сексуальных нарушений и в нескольких наблюдениях было показано, что он способен усиливать либидо. Существуют отдельные сообщения о том, что тразодон может улучшать сексуальную функцию как у мужчин, так и у женщин. Однако иногда тразодон способен вызывать развитие тяжелого приапизма. Врач обязан предупреждать мужчин, принимающих тразодон, о необходимости немедленно сообщать о необычно длительной или болезненной эрекции.
Передозировка ТЦА.
Одновременный прием более 1 г ТЦА часто является токсичным и может привести к летальному исходу. Смерть наступает от сердечной аритмии, гипотонии или некупируемого судорожного припадка. Если существует подозрение о передозировке, следует определить уровень препарата в плазме крови. Для этого есть две веские причины: во-первых, информация, полученная от пациента или членов его семьи, может быть искажена; во-вторых, биодоступность при приеме внутрь больших доз ТЦА выяснена не до конца. Тем не менее сывороточный уровень исходного соединения и его активных метаболитов обеспечивает врача менее специфической информацией относительно тяжести передозировки, чем можно было бы надеяться. Сывороточный уровень свыше 1000 нг/мл, так же как и продолжительность комплекса QRS на ЭКГ более 0,10 секунды имеют место при тяжелой передозировке.
При острой передозировке почти все симптомы развиваются в течение 12 часов. Бросаются в глаза холинолитические (антимускариновые) явления, включающие сухость слизистых оболочек, теплую сухую кожу, мидриаз, нечеткое зрение, подавление кишечной перистальтики и задержку мочи. Также могут наблюдаться признаки угнетения ЦНС (от сонливости до комы) или ажитированный делирий. Эффект угнетения ЦНС усиливается при сопутствующем приеме алкоголя, бензодиазепинов и прочих седативных или гипнотических средств. Могут возникать также судорожные припадки, а при тяжелой передозировке — остановка дыхания. Наиболее опасно для жизни кардиотоксическое воздействие (табл. 3.6). Гипотензия может возникнуть даже в лежачем положении. Также могут развиваться различные виды аритмий, включая суправентрикулярную тахикардию, желудочковую тахикардию или фибрилляцию и сердечные блокады различной степени, в том числе и полная атриовентрикулярная блокада.
Лечение при передозировке
Начальной помощью при передозировке является вызывание рвоты, если пациент находится в сознании, и промывание желудка через зонд, если больной без сознания. Учитывая, что кишечная перистальтика может быть замедлена, для снижения всасывания оставшегося препарата имеет смысл назначить 30 г активированного угля вместе со слабительным (например, 120 мл цитрата окиси магния).
При необходимости должна назначаться базисная кардиореспираторная поддержка. Пациентам с угнетенным дыханием требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). При гипотензии могут потребоваться внутривенные инфузии (однако, если имеется сердечная недостаточность, то делать это следует осторожно). При наличии рефрактерной гипотонии или сердечной недостаточности препаратами выбора должны быть прессорные амины, такие как адреналин или фенилэфрин, вследствие их противодействия α1-блокирующим эффектам ТЦА. Всем пациентам с аритмиями, длительностью комплекса QRS более 0,10 секунды или сывороточным уровнем ТЦА выше 1000 нг/мл требуется непрерывный мониторинг сердечной деятельности, желательно, в палате интенсивной терапии. Негласно принято периодически проверять сывороточный уровень ТЦА и продолжать мониторинг сердечной деятельности вплоть до нормализации интервала QRS.
Синусовая тахикардия обычно не требует лечения. При суправентрикулярной тахикардии, вызывающей ишемию миокарда или гипотонию, может применяться метод прямой электростимуляции сердца. Назначения дигоксина следует избегать, так как он усугубляет блокаду сердца. Пропранолол, видимо, безопасен при лечении рекуррентной суправентрикулярной тахикардии. Электростимуляция сердца является методом выбора при лечении желудочковой тахикардии или фибрилляции. Уменьшать желудочковые аритмии может также назначение фенитоина. При назначении лидокаина возрастает вероятность развития судорожного припадка. Если лидокаин не предотвращает развитие аритмий, то средствами выбора являются пропранолол и бретилиум. Следует избегать назначения хинидина, прокаинамида и дизопирамида, так как они могут увеличивать длительность комплекса QRS и провоцировать развитие блокады у пациентов с передозировкой ТЦА. При блокадах второй и третьей степени может устанавливаться временный водитель ритма. Физостигмин в основном неэффективен в лечении большинства сердечных аритмий, вызванных ТЦА.
Токсическое воздействие на ЦНС при передозировке ТЦА может вызывать нарушение сознания или смерть. Помощь при делирии сводится в основном к созданию спокойной обстановки и убеждению; пациентам с выраженным возбуждением может потребоваться фиксация. У лиц с некупирующимся делирием, который угрожает соматическому состоянию, эффективными могут оказаться низкие дозы бензодиазепинов. Физостигмин, как правило, не рекомендуется к применению вследствие короткой длительности действия и токсичности.
Одним из самых тяжелых медицинских осложнений, развивающихся при передозировке циклических антидепрессантов, являются судорожные припадки. Препаратами первого ряда при судорожных припадках, вызванных циклическими антидепрессантами, являются бензодиазепины, в частности, диазепам или лоразепам. Диазепам вводится внутривенно в дозе 5-10 мг со скоростью 2 мг в минуту. Повторное введение дозы можно осуществлять каждые 5-10 минут, до тех пор пока приступ не купируется. При медленном внутривенном введении бензодиазепинов риск развития остановки дыхания минимален, но реанимационное оборудование должно быть наготове. Лоразепам вводится внутривенно медленно в дозе 1-2 мг каждые несколько минут. Преимуществом лоразепама над диазепамом является более длительный эффект при экстренном использовании (часы в противоположность минутам) вследствие меньшего объема распределения и, возможно, меньшего угнетающего влияния на дыхательную функцию (см. раздел 5). Если бензодиазепины неэффективны, то можно применить фенитоин в дозе 15 мг/кг; при этом вводить фенитоин следует не быстрее чем 50 мг/мин. При более быстром введении возможно развитие тяжелой гипотензии.
Методы форсированного диуреза и гемодиализа малоэффективны вследствие связывания циклических антидепрессантов с белками плазмы и тканями. Кроме того, эти методы способны усиливать нестабильность гемодинамики. Гемосорбция может применяться в крайне тяжелых случаях, но ее использование должно рассматриваться как экспериментальное.
Лекарственные взаимодействия.
Циклические антидепрессанты имеют множество важных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами, которые могут усиливать их токсичность (табл. 3.7 и 3.8).
Усиление седативного эффекта
Алкоголь
Антигистаминные препараты
Антипсихотические препараты
Барбитураты, хлоралгидрат и прочие седативные средства
Усиление гипотонии
α-метилдопа (Альдомет)
β-адреноблокаторы (например, пропранолол)
Клонидин
Диуретики
Низкопотентные нейролептики
Усиление кардиотоксичности
Хинидин и прочие антиаритмические средства 1-го типа
Тиоридазин, мезоридазин, пимозид
Усиление холинолитического эффекта
Антигистаминные средства (дифенилгидрамин и прочие)
Антипаркинсонические средства (бензтропин и прочие)
Низкопотентные антипсихотики (особенно, тиоридазин)
Снотворные препараты, отпускаемые без рецепта
Гастроинтестинальные спазмолитики и антидиарейные препараты (Ломотил и прочие)
Другие эффекты
ТЦА могут усиливать действие варфарина
ТЦА могут ослаблять действие гуанетидина
Повышают уровень
Ацетазоламид
Антипсихотические препараты
Дисульфирам
Флуоксетин* и прочие СИОЗС
Глюкокортикоиды
Метилфенидат и амфетамины
Оральные контрацептивы
Салицилаты
Тиазиды
Тиреоидные гормоны
Понижают уровень
Алкоголь (при хроническом злоупотреблении)
Барбитураты и действующие подобно им гипнотические и седативные средства
Карбамазепин*
Интенсивное курение
Фенобарбитал*
Фенитоин*
Примидон*
Рифампицин*
* — сильное влияние
