Глава 2. Антипсихотические препараты.

Показания.

Краткий обзор.

Антипсихотические средства нередко рассматриваются как средства для лечения шизофрении, однако они эффективны при различных психических нарушениях (табл. 2.4). Учитывая широкий спектр эффективности антипсихотиков, клиническое улучшение в результате лечения не может являться аргументом при установлении диагноза шизофрении. Кроме собственно антипсихотического действия, антипсихотические препараты обладают неспецифическим седативным эффектом. Вследствие риска развития ЭПС и особенно поздней дискинезии, длительное использование типичных антипсихотических препаратов ограничивается психозами и резистентным биполярным расстройством, при которых они являются препаратами выбора. Хотя клозапин не вызывает ЭПС или поздней дискинезии, его выраженный седативный эффект и особенно риск возникновения агранулоцитоза, требующий еженедельного контроля картины крови, ограничивают его применение.

Кратковременное использование (< 3 месяцев):

Обострения шизофрении

Психология bookap

Острая мания

Психотическая депрессия (в комбинации с антидепрессантами)

Другие острые психозы (например, шизофреноформные психозы)

Психология bookap

Острый делирий и органические психозы

Психозы, вызванные галлюциногенами и психостимуляторами (не фенциклидином)

Непсихиатрические показания: тошнота и рвота; двигательные нарушения

Эпизоды неконтролируемого поведения или явные психотические симптомы при некоторых личностных расстройствах (относительная эффективность)

Длительное использование (> 3 месяцев)

Шизофрения

Психология bookap

Синдром Туретта

Терапевтически резистентное биполярное расстройство

Болезнь Гентингтона и другие двигательные расстройства

Психология bookap

Хронические органические психозы

Параноидные расстройства и детские психозы (относительная эффективность)

Кроме антипсихотических свойств, D₂-антагонисты являются мощными противорвотными средствами. Например, прохлорперазин — фенотиазин, не применяющийся при психозах, рекомендован в качестве противорвотного средства. Короткодействующий мощный бутирофенон дроперидол используется в анестезиологической практике, но также может быть полезен при лечении острых психозов. Антагонизм к дофаминовым рецепторам антипсихотических препаратов используется при лечении хореоатетоидных движений, возникающих при таких заболеваниях, как болезнь Гентингтона или гемибаллизм.

Шизофрения.

Шизофрения — хроническая психическая болезнь с выраженными психотическими симптомами (например, галлюцинации, бредовые идеи, нарушения мышления). Хотя в течении болезни могут чередоваться обострения и периоды улучшения психотической симптоматики, спустя годы часто происходит снижение социального функционирования и разрушение личностных и социальных связей.

Многочисленные клинические исследования доказали эффективность антипсихотических препаратов как при купировании острых приступов шизофрении, так и при длительной противорецидивной терапии. Изучение клозапина показало его преимущество при лечении шизофрении, резистентной к другим антипсихотическим препаратам. Ряд клинических случаев свидетельствует о том, что клозапин может быть эффективен при атипичных психозах, таких как шизоаффективное расстройство. В настоящее время проводятся исследования, направленные на то, чтобы определить, превосходят ли новые атипичные антипсихотики по своей эффективности классические нейролептики; их преимущества в отношении риска развития побочных симптомов неоспоримы.

Все проявления шизофрении часто разделяются на позитивные симптомы (то есть признаки, которые отсутствуют у здорового человека, такие как галлюцинации, бредовые идеи и нарушения мышления) и негативные, или дефицитарные симптомы (то есть потеря качеств, обычно имеющихся у здоровых индивидуумов, например бедность мышления, дефицит внимания, уплощенный аффект и недостаток инициативы). Считается, что традиционные антипсихотические препараты более эффективны при лечении позитивных, нежели негативных симптомов. Однако при проведении более тщательных исследований выяснилось, что это обобщение не совсем точно, поскольку негативные симптомы, связанные с обострением продуктивной симптоматики, часто улучшаются при лечении любыми антипсихотическими препаратами. Кроме того, несмотря на применение антипсихотической терапии, у некоторых больных сохраняется галлюцинаторная или бредовая симптоматика. Попытки добиться редукции продуктивных симптомов любой ценой у трудных для лечения пациентов ведут к использованию чрезмерно высоких доз. Негативные симптомы характеризуют хроническое течение болезни (то есть негативные симптомы существуют даже тогда, когда выраженность продуктивных симптомов минимальна). Считается, что негативные симптомы относительно резистентны к терапии типичными антипсихотическими препаратами. Клозапин более эффективен в лечении негативных симптомов. Эффективность нового поколения атипичных антипсихотиков в отношении негативной симптоматики остается еще не полностью установленной.⁹

⁹ При оценке действия атипичных антипсихотиков на негативную симптоматику у больных шизофренией важно различать первичную (собственно дефицитарную) и вторичную негативную симптоматику, связанную с продуктивными (галлюцинаторно-бредовыми) расстройствами, депрессией, экстрапирамидными побочными эффектами и явлениями госпитализма. Традиционные нейролептики могут усиливать последнюю, а атипичные антипсихотики достаточно быстро ее редуцируют. Верифицированные доказательства положительного воздействия нового поколения антипсихотиков на первичную негативную симптоматику отсутствуют. Наиболее убедительные данные пока имеются лишь в отношении амисульприда (солиан). Более подробную информацию по этой проблеме можно найти в опубликованных нами ранее обзорных работах (С.Н. Мосолов. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. — М., 2001. — 237 с; Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. — Под. ред. С.Н. Мосолова. — М., 2002, с. 47-81.) — Прим. ред.

Также важно помнить, что побочные симптомы традиционных антипсихотических препаратов могут усиливать или напоминать как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении. Акатизию сложно отличить от ажитации и тревоги (позитивные симптомы), а паркинсоноподобные расстройства (например, брадикинезия, акинезия и маскообразное лицо) напоминают проявления негативной симптоматики. Действительно, антагонизм к D₂-дофаминовым рецепторам типичных антипсихотических препаратов, вызывая даже легкую акинезию, может способствовать развитию терапевтической резистентности в отношении негативных симптомов у некоторых пациентов.

Острые приступы шизофрении

Когда у больного с установленным диагнозом шизофрении усиливаются психотические симптомы, важно выявить все возможные причины этого. Среди них могут быть ухудшение течения самой болезни (несмотря на лечение), несоблюдение режима терапии, присоединение соматического заболевания или аффективные нарушения; злоупотребление психоактивными веществами, проблемы в социальном окружении больного или токсические эффекты антипсихотических препаратов (особенно акатизия или кататония, вызванная применением нейролептиков). Если обострение включает в себя выраженные психотические симптомы, то следует использовать ту же терапевтическую стратегию, что и для лечения острых психозов (см. далее раздел "Терапевтическое применение").

Выявление, по возможности, причины обострения полезно как для лечения острого эпизода, так и необходимо для долгосрочного прогноза. Если основной проблемой является несоблюдение режима терапии, то для врача очень важно выяснить причины отказа пациента от лечения. Если врач и больной согласятся, что клинический эффект может быть улучшен при использовании инъекционных средств, то следует назначить депонированные препараты. Если обострение вызвано злоупотреблением психоактивными веществами или присоединением интеркуррентного соматического или психического заболевания (например, депрессии), то необходимо проводить специфическое лечение. Недооценка психосоциальных факторов в повторении приступов (например, семейные проблемы или неблагоприятная жизненная ситуация) может ухудшать дальнейший терапевтический прогноз.

Длительное лечение шизофрении

Многочисленные исследования доказали, что длительное лечение антипсихотическими препаратами увеличивает промежуток между приступами у больных шизофренией. Частота рецидивов у больных, не принимающих поддерживающую антипсихотическую терапию, довольно высока — от 50% в первые 6 месяцев после купирования обострения и от 65% до 80% в первые 12 месяцев. При этом у тех больных, которые принимают профилактическую терапию, частота рецидивов составляет от 10% до 15% в первые 6 месяцев и не выше 25% в первые 12 месяцев после купирования рецидива. Следовательно, длительная поддерживающая антипсихотическая терапия показана большинству больных шизофренией. Поскольку длительный прием типичных антипсихотических препаратов сопряжен с риском развития поздней дискинезии, врач должен тщательно взвесить возможный риск и пользу при использовании классических антипсихотиков у каждого больного.

У некоторых больных с резистентными симптомами применяются высокие дозы антипсихотических препаратов (больше 20 мг/сут галоперидола), что в большей степени отражает желание врача любой ценой добиться результата, чем клиническую и биологическую необходимость. Нет достоверных доказательств преимущества использования высоких доз антипсихотических препаратов, хотя частота побочных эффектов достоверно увеличивается. В настоящее время у пациентов, резистентных к адекватным дозам различных антипсихотических препаратов, включая атипичные антипсихотики, рекомендуется применение клозапина. Клозапин является единственным антипсихотическим препаратом, эффективность которого у резистентных больных шизофренией достоверно доказана.

Маниакальные эпизоды.

Хотя литий или антиконвульсанты являются препаратами выбора при лечении мании (см. главу 4), антипсихотические средства часто играют важную роль в лечении острой стадии маниакальных эпизодов и могут в некоторых случаях использоваться для профилактики обострений.

Острая мания

При умеренно выраженных маниакальных эпизодах обычно достаточно назначения солей лития или вальпроатов как в виде монотерапии, так и в комбинации, однако для наступления эффекта необходимо от 10 до 14 дней, а иногда и более длительный срок. Поэтому, когда маниакальный эпизод сопровождается разрушительным или опасным для окружающих поведением, для достижения быстрого эффекта могут применяться антипсихотические препараты. При лечении маниакальных эпизодов с психомоторным возбуждением и выраженными психотическими симптомами следует применять такую же терапевтическую стратегию, как и при лечении острых психозов (см. далее раздел "Терапевтическое применение") с использованием антипсихотиков и бензодиазепинов типа лоразепама или клоназепама и параллельным назначением солей лития или других нормотимиков. Когда у больного будет достигнута терапевтическая доза лития (уровень в крови 1,0-1,2 ммоль/л для острых эпизодов) или антиконвульсантов и клинически будет отмечаться улучшение, дозу антипсихотика можно постепенно снижать. При усилении или повторном появлении ажитации и психотических симптомов дозу антипсихотического препарата следует увеличить или назначить повторно, если антипсихотик был к этому времени отменен. Эффективность типичных антипсихотических препаратов при лечении острой мании достоверно установлена, но в последнее время появились свидетельства того, что атипичные антипсихотики, такие как рисперидон или оланзапин, также могут влиять на симптомы острой мании, вызывая при этом значительно меньше побочных симптомов.

Длительное лечение мании

Литий и антиконвульсанты являются средствами первой линии для профилактической терапии биполярного расстройства. Длительное назначение антипсихотических препаратов для профилактики биполярного расстройства не рекомендуется из-за высокого риска развития поздней дискинезии у больных с аффективными расстройствами. Назначение антипсихотических препаратов является оправданным, когда маниакальные симптомы появляются, несмотря на профилактику нормотимиками, т. е. у больных с резистентной манией или быстрой цикличностью. Учитывая более низкий риск развития ЭПС и возможность того, что атипичные антипсихотики реже вызывают позднюю дискинезию (для биполярных пациентов до настоящего времени отсутствуют достоверные доказательства), а также эффективность атипичных антипсихотических препаратов (например, оланзапина) при лечении биполярного расстройства, потенциальная роль антипсихотической терапии для длительного использования в последнее время пересматривается. Действительно, существуют доказательства эффективности атипичных антипсихотиков не только при лечении мании и профилактике развития маниакальных эпизодов, но в некоторых наблюдениях отмечалась редукция симптомов депрессии.

Депрессия с психотическими симптомами.

Контролируемые клинические исследования свидетельствуют, что при депрессии с психотическими симптомами более эффективна комбинация антидепрессанта с антипсихотическим препаратом (70%-80% терапевтического эффекта), чем при применении любого одного класса препаратов (30%-40% терапевтического эффекта). Электросудорожная терапия считается наиболее эффективным методом лечения и терапией выбора, если фармакологическое лечение неэффективно или если выраженность симптоматики требует быстрого достижения результата. В ранних исследованиях высокопотентные нейролептики комбинировали с трициклическими антидепрессантами. Мощные антипсихотики использовались для того, чтобы минимизировать возможность усиления антихолинергических свойств трициклических антидепрессантов. В настоящее время стандартной считается комбинация атипичного антипсихотика с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другим современным антидепрессантом, хотя некоторые клиницисты до сих пор предпочитают трициклические антидепрессанты. Лечение депрессии с психотическими симптомами более детально обсуждается в главе 3.

Шизоаффективное расстройство.

В 4-м издании Диагностического и Статистического Руководства по психическим расстройствам (DSM-IV) шизоаффективный психоз представляется скорее как гетерогенная группа состояний, а не как отдельная нозологическая единица. Диагноз выставляется, если отмечаются периоды маниакальных или депрессивных состояний либо их сочетания, а также выраженные психотические симптомы даже в то время, когда они не сопровождаются аффективными расстройствами. Клинически аффективные симптомы часто реагируют на лечение солями лития, антидепрессантами или антиконвульсантами. Психотические симптомы, особенно те, которые возникают между аффективными эпизодами, требуют назначения антипсихотической терапии. Дозировки антипсихотических препаратов как для купирования острых психотических симптомов, так и для профилактической терапии при шизоаффективном расстройстве аналогичны дозировкам, применяемым при лечении шизофрении. Все атипичные антипсихотики, вероятно, будут эффективны при лечении шизоаффективного расстройства, хотя и требуются дополнительные исследования. Применение солей лития и антиконвульсантов при шизоаффективном расстройстве обсуждается в главе 4.

Шизофреноформное расстройство.

Согласно определению DSM-IV, к шизофреноформному расстройству относят состояния, включающие в себя психотические симптомы продолжительностью менее 6 месяцев, после чего наблюдается возвращение к преморбидному уровню функционирования. Развитие симптомов чаще быстрое, чем постепенное, и у больных часто отмечается спутанность сознания и растерянность на высоте приступа. У многих, но не у всех пациентов, не отмечается уплощения аффекта, как при типичной шизофрении.

Пациенты с шизофреноформным расстройством представляют собой гетерогенную группу. Некоторые авторы обнаружили в преморбиде таких больных аффективные нарушения, хотя другие исследователи не смогли определить характерных преморбидных симптомов. У половины больных через некоторое время устанавливается диагноз шизофрении. Ранние стадии лечения шизофреноформного расстройства такие же, как и любого другого острого психоза (см. далее раздел "Терапевтическое применение"). Учитывая, что долгосрочный прогноз для большинства больных благоприятный, после первого эпизода заболевания при полном исчезновении клинических симптомов и продолжительности ремиссии от 6 месяцев до года можно попытаться уменьшить или прекратить прием антипсихотических препаратов полностью. При появлении признаков биполярного расстройства многим пациентам с шизофреноформным расстройством возможно назначение солей лития или антиконвульсантов (см. главу 4).

Бредовые (параноидные) расстройства.

Лечение бредовых (параноидных) расстройств представляет трудную задачу. Такие больные часто отрицают, что у них имеются какие-либо психические нарушения, и их подозрительность к окружающим часто распространяется на врачей и на применяемую терапию. В результате они чаще других категорий больных прекращают лечение и несогласны принимать терапию. Когда лечение представляется больному как средство помощи, чтобы справиться с тревогой, стрессом или какими-либо другими жалобами, то согласие о необходимости лечения может быть достигнуто. Тем не менее лучше если через какое-то время больному помогут осознать его искаженное и неправильное восприятие действительности.

Антипсихотики эффективны у некоторых бредовых больных, особенно недавно заболевших. Как и в случае с другими психотическими расстройствами, препаратами выбора являются атипичные антипсихотики. У пациентов с хроническим систематизированным бредом эффективность более низкая, чем у недавно заболевших. Основные принципы лечения данной группы больных заключаются в назначении тех же средств, что и при лечении шизофрении, но с использованием более низкой дозы. Чтобы минимизировать побочные эффекты и улучшить соблюдение больным режима терапии при применении типичных антипсихотиков, на начальном этапе должны использоваться низкие дозы (например, галоперидол 5 мг/сут или эквивалентная доза другого антипсихотика). Если в клинической картине выражены аффективные расстройства или имеются данные о наличии аффективных расстройств у родственников больного, возможно дополнительное назначение антидепрессантов или солей лития.

Делирий и острые органические психозы.

Делирий, острые состояния спутанности, токсическая/метаболическая энцефалопатия - это лишь некоторые из множества терминов, которые используются для определения клинического синдрома, состоящего из острого глобального угнетения функции мозга. Делирий может быть следствием различных соматических заболеваний, многие из которых представляют угрозу для жизни больного. Основным принципом лечения делирия является тщательный уход за пациентом наряду с проведением специфической терапии основного заболевания. Поскольку поведение делириозных больных непредсказуемо и они могут причинить вред себе или окружающим, показано ограничение их подвижности и постоянное наблюдение. До получения терапевтического результата необходимо симптоматическое применение психотропных препаратов, хотя их использование, по возможности, должно быть минимизировано, особенно когда диагноз неясен. Выбор препарата основывается на соматическом состоянии пациента и уточнении причины, вызвавшей делирий.

Делирий, вызванный отменой алкоголя, бензодиазепинов или барбитуратов, лучше купируется бензодиазепинами (см. главу 5). Антипсихотики неэффективны при лечении алкогольного делирия. Если бред вызван антихолинергическими средствами, то также следует избегать применения антипсихотических препаратов из-за риска увеличения антихолинергической токсичности. При делирии, обусловленном другими причинами, особенно у соматически ослабленных больных, возможно применение антипсихотиков, в частности, галоперидола, поскольку он оказывает незначительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, дыхательный центр, обладает очень низкой антихолинергической активностью и доступен в различных формах выпуска — в таблетках, каплях и в растворе для парентерального введения. Следует избегать применения низкопотентных нейролептиков, так как они могут снижать порог судорожной активности, увеличивают риск ортостатической гипотензии и обладают сильным антихолинергическим действием. У пожилых пациентов эффективной при симптоматическом лечении делирия считается начальная доза галоперидола 0,5 мг два раза в день. У более молодых пациентов можно использовать более высокие дозы (2-5 мг галоперидола парентерально, каждые 30-60 минут до достижения эффекта). Основным побочным эффектом при применении галоперидола у пожилых больных является развитие паркинсонизма; у более молодых чаще наблюдаются явления острой дистонии. Поэтому при приеме пожилыми пациентами типичных антипсихотических препаратов следует контролировать возможность возникновения ригидности, изменения походки и появления маскообразности лица. При развитии ажитация у больного, принимающего галоперидол, не исключено, что это следствие акатизии. Если антипсихотическая терапия требуется после купирования острого состояния, то предпочтение следует отдать атипичным антипсихотикам. Создание инъекционных форм атипичных препаратов¹⁰ (например, зипразидона) должно расширить возможности клиницистов и привести к более широкому использованию атипичных антипсихотиков у данной категории больных.

¹⁰ Для парентерального введения из атипичных антипсихотиков в России в настоящее время зарегистрирован только оланзапин (10 мг/мл). Инъекционная форма клозапина не поставляется в Россию. — Прим. ред.

Деменция.

При лечении больных, страдающих деменцией, антипсихотические препараты используются для коррекции сопутствующих психических симптомов (например, бредового расстройства) и борьбы с ажитацией, которую не удается купировать мерами социального воздействия. Вследствие высокой чувствительности пожилых больных к развитию симптомов паркинсонизма, предпочтительнее использовать низкие дозы атипичных антипсихотиков. Если используются классические антипсихотические препараты, предпочтение отдается низким дозам высокопотентных препаратов (например, 0,5-5 мг галоперидола или флуфеназина). Высокопотентные препараты обладают меньшей склонностью вызывать ортостатическую гипотензию.

Психотические симптомы при болезни Паркинсона.

У больных с идиопатической болезнью Паркинсона могут наблюдаться психотические симптомы, связанные с терапией L-допа или с развитием деменции. Атипичные антипсихотики лучше переносятся этой категорией больных, чем традиционные препараты. При этом терапию следует начинать с более низких доз. Кветиапин и клозапин являются средствами выбора при болезни Паркинсона, так как у обоих препаратов наблюдается относительно слабый аффинитет к D₂-рецепторам. Следует помнить о седативном эффекте этих препаратов и возможности развития ортостатической гипотензии при приеме клозапина, что требует тщательного клинического наблюдения за больным.

Синдром Туретта.

Синдром Туретта характеризуется разнообразными двигательными и фоническими тиками, которые развиваются в детстве и сохраняются в дальнейшем. Характер и выраженность симптомов могут существенно изменяться с течением времени у различных пациентов. Кроме двигательных и речевых симптомов, у пациентов могут наблюдаться сложности с концентрацией внимания, импульсивность, появление навязчивых мыслей, а также компульсивные действия.

При значительной выраженности расстройства пациент становится недееспособным и нуждается в длительной терапии. Галоперидол и пимозид традиционно используются для лечения синдрома Туретта. Вследствие кардиотоксичности пимозида (увеличение интервала QT, что сопряжено с риском развития желудочковой тахикардии), Комиссия по лекарственным средствам и пищевым продуктам США ограничила его применение дозировкой не более 0,3 мг/кг или 20 мг/сут. Галоперидол и пимозид доказали свою эффективность при синдроме Жиля де ля Туретта в средней дозировке приблизительно 4 мг галоперидола и 11 мг пимозида. В перекрестных клинических исследованиях галоперидол показал несколько большую эффективность по сравнению с пимозидом без выраженных различий в частоте побочных симптомов. Однако, основываясь на данных исследованиях, нельзя с уверенностью утверждать, что галоперидол обладает значительными преимуществами по сравнению с пимозидом при лечении синдрома Туретта. Поэтому врач должен подбирать препарат индивидуально. Прием галоперидола обычно начинают с 1 мг/сут однократно на ночь с медленным увеличением дозировки (например, на 1 или 2 мг в неделю) до достижения эффекта. Доза галоперидола выше 10 мг/сут применяется редко. Вследствие риска развития сердечно-сосудистых осложнений, больные, у которых не удается достичь эффекта при лечении пимозидом в дозе 20 мг/сут, должны переводиться на галоперидол. Необходимо сравнительное изучение длительного применения обоих препаратов с более современными атипичными антипсихотиками. Пациентам с непереносимостью нейролептиков в качестве полезной альтернативы может быть предложен клонидин (см. главу 6).

Расстройства личности.

Отсутствие достоверных доказательств эффективности антипсихотических препаратов при расстройствах личности и высокий риск возникновения поздней дискинезии позволяют использовать антипсихотики в этих случаях только при отсутствии эффекта других методов лечения (включая и нелекарственные). Врач должен выбрать основные симптомы-мишени, на которые будет направлено действие антипсихотических препаратов. Следует тщательно наблюдать за этими симптомами. Прием антипсихотика необходимо прекратить при отсутствии клинического улучшения. Антипсихотики рекомендуется использовать при выраженных расстройствах личности (в том числе и пограничных) у больных с расстройствами мышления психотического уровня, при купировании и предотвращении эпизодов импульсивности, гневливости и агрессии. При появлении развернутых психотических симптомов следует пересмотреть диагноз. Рассматриваются такие диагностические категории, как расстройство настроения, сложные парциальные припадки, злоупотребление психоактивными веществами или симуляция. Не существует твердо установленных рекомендаций по дозированию антипсихотических препаратов при расстройствах личности. Однако не рекомендуется применение классических препаратов в эквивалентной дозе больше, чем 10 мг/сут галоперидола. При отсутствии специальных показаний при длительной терапии обычно рекомендуется лечение короткими курсами. Низкий риск развития ЭПС при применении атипичных антипсихотиков также предполагает их использование при лечении этой категории больных. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования в этом направлении.