Глава 3. Антидепрессанты.

Ингибиторы моноаминооксидазы.

Ипрониазид, первый ИМАО, был синтезирован как противотуберкулезный препарат в 1950-х годах. При клиническом использовании обнаружилось, что он обладает выраженным стимулирующим эффектом и антидепрессивными свойствами. В дальнейшем было показано, что он является ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Хотя гепатотоксичность этого вещества препятствовала его дальнейшему использованию, были разработаны другие ИМАО. На сегодняшний день в США для лечения психических расстройств применяются два препарата из этой группы: фенелзин и транилципромин.⁴⁸

⁴⁸ Указанные препараты, как и другие необратимые ИМАО, не разрешены к применению в России. Имеются лишь 2 препарата, обратимо и селективно блокирующих МАО типа А: пирлиндол (пиразидол) и моклобемид (аурорикс). — Прим. ред.

Первой была открыта моноаминооксидаза на наружной мембране митохондрий; этот фермент отвечает, главным образом, за внутриклеточное разрушение биогенных аминов. В пресинаптических нервных окончаниях МАО осуществляет метаболизм катехоламинов, находящихся вне своих везикул. В печени и кишечнике МАО осуществляет метаболизм биоактивных аминов, поступающих с пищей, обеспечивая таким образом важную защитную функцию. Известно, что активность фермента МАО сильно различается у разных людей и увеличивается с возрастом.

Описаны два подтипа МАО (табл. 3.9). Моноаминооксидаза типа А осуществляет преимущественно метаболизм норадреналина и серотонина. МАО типа В действует в основном на фенилэтиламин и бензиламин. Хотя в настоящее время открыты селективные ингибиторы МАО, оба препарата, рекомендованные в США к применению при депрессии, действуют и на МАО типа А, и на МАО типа В.

* — Селективность утрачивается при высоких дозировках (>=10 мг в сутки).

Химический состав.

Фенелзин является дериватом гидразина и необратимым ингибитором МАО, в то время как транилципромин обратимо ингибирует МАО. Изокарбоксазид, также являющийся гидразиновым соединением, недавно был снят с производства, но сейчас вновь присутствует на рынке.

Только транилципромин является негидразиновым антидепрессантом-ингибитором МАО. Он имеет структурные характеристики, сходные с амфетамином, и обладает определенными стимулирующими свойствами (рис. 3.1). Селективный ИМАО типа В - селегилин одобрен для лечения болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона он используется в качестве дополнительной терапии в низких дозах (<10 мг в сутки). Учитывая, что в таких дозировках он является селективным ингибитором МАО типа B, диета с исключением продуктов, содержащих тирамин, не требуется. В высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он может оказывать антидепрессивный эффект, но становится неселективным ингибитором МАО, поэтому ограничения в диете должны соблюдаться.

Фармакология.

После приема внутрь ИМАО хорошо и быстро всасываются. Лекарственные формы для парентерального введения не выпускаются. Как уже упоминалось, данные препараты ингибируют МАО в ЦНС, периферической симпатической нервной системе и прочих тканях, не относящихся к нервной системе, таких как печень и кишечник. Частично они ингибируют также другие ферменты, но этот эффект не имеет клинического значения. При повторном приеме максимальное подавление МАО происходит в течение нескольких дней. Антидепрессивный эффект при приеме ИМАО начинает развиваться в течение 2-4 недель, примерно так же, как и для других антидепрессантов. Так как фенелзин необратимо ингибирует фермент, после прекращения лечения для восстановления активности необходимо 2 недели (это время требуется для синтеза фермента de novo). Хотя транилципромин связывается с МАО обратимо, ее активность после прекращения лечения может восстанавливаться столь же медленно.

Метаболизм

Метаболизм ИМАО понятен не до конца. Ведется полемика по вопросу о том, действительно ли фенелзин полностью разрушается и ацетилируется в печени. Известно, что способность к ацетилированию у значительного числа людей замедлена (высокий процент лиц азиатского происхождения и примерно 50% белой и черной рас), но существует мало данных о том, что скорость ацетилирования является клинически значимой для данного типа препаратов. Антиконвульсанты не влияют на метаболизм ИМАО.

Уровень в крови

Хотя сывороточные уровни ИМАО исследованы недостаточно, изучена степень угнетения активности фермента, вызываемая этими препаратами. У фенелзина ингибиция более чем 85% от исходного уровня активности тромбоцитарной МАО типа В коррелирует с терапевтической эффективностью. Для достижения такого уровня ингибиции обычно необходимы дозировки более 45 мг в сутки. В отношении транилципромина данный тест неинформативен, так как максимальное угнетение тромбоцитарной МАО наступает уже при субтерапевтических дозах препарата.

Взаимодействие с тирамином и прочими аминами

ИМАО инактивируют интестинальную и печеночную МАО (МАО типа А). Таким образом, когда пациент, принимающий ИМАО, получает пищу, содержащую вазоактивные амины, они не распадаются, а, напротив, попадают в кровоток и воздействуют на симпатические нервные окончания. Это провоцирует выброс эндогенных катехоламинов, что может приводить к гиперадренергическим кризам с выраженной гипертензией, гипертермией и прочими симптомами симпатической гиперактивности, включая тахикардию, потливость, дрожь и нарушения сердечного ритма (клинический синдром описан ниже). Некоторые амины, содержащиеся в пище (особенно тирамин, но также фенилэтиламин, дофамин и др.), могут вызвать симпатоадреналовые кризы у пациентов, принимающих ИМАО. По этой причине больные, проходящие курс лечения ИМАО, не должны употреблять пищу, содержащую тирамин и другие вазоактивные амины. Следует исключить также прием симпатомиметиков.

Взаимодействие между ИМАО и серотонинергическими препаратами, включая некоторые ТЦА (например, кломипрамин), СИОЗС и буспирон, также представляет потенциальную опасность для жизни. Перечисленные препараты в комбинации с ИМАО могут приводить к развитию серотонинового синдрома. В слабой форме этот синдром характеризуется тахикардией, гипертензией, лихорадкой, дрожанием глазных яблок, миоклоническими подергиваниями. Тяжелая форма может проявляться выраженной гипертермией, комой, конвульсиями, вплоть до летального исхода. ИМАО также могут вступать в столь же опасные для жизни взаимодействия с некоторыми опиоидными производными, включая меперидин и декстрометорфан.

Методика применения.

В целом, если отбираются соответствующие пациенты и назначаются адекватные дозы, то ИМАО, по меньшей мере, столь же эффективны при больших депрессиях и панических расстройствах, как и другие препараты. В более ранних исследованиях ИМАО проявляли меньшую эффективность, чем ТЦА. Это было обусловлено некачественным отбором пациентов и, что более важно, ИМАО применялись в дозировках, которые сегодня считаются субтерапевтическими. Недавние исследования (например, с применением фенелзина в дозе 45 мг в сутки) показали большую эффективность ИМАО по сравнению с ТЦА. В клинической практике ИМАО часто оказываются эффективными в ситуациях, когда не действуют все другие препараты. В частности, они являются средствами выбора при терапии атипичных депрессий.

Несмотря на сложность их применения, включая ограничения в диете, ИМАО представляют резерв для тех пациентов, у которых другие препараты не действуют или плохо переносятся. По крайней мере в одном исследовании была обнаружена бОльшая эффективность фенелзина по сравнению с имипрамином при лечении панической тревоги, осложненной полифобическим поведением. ИМАО являются препаратами первого выбора у некоторых пациентов с атипичной депрессией или депрессией с паническими симптомами, хотя сегодня предпочтительнее СИОЗС, более удобные в применении.

Подготовка к лечению ИМАО

Перед назначением ИМАО важно проинформировать пациента о риске взаимодействия с пищевыми продуктами, напитками и медикаментами, содержащими амины. Пациенты должны ясно понимать необходимость диетических ограничений, и врачу рекомендуется полностью разъяснить эти вопросы перед применением препарата. Следует избегать внепланового назначения ИМАО, потому что неизбежный риск при их использовании требует осторожного подхода и сотрудничества с пациентом.

Полезно иметь заранее подготовленный список ограничений (табл. 3.10), который необходимо передать пациенту. Целесообразно заручиться поддержкой семьи в планировании питания, чтобы избежать употребления запрещенных продуктов. Следует обсудить с больным симптомы гипертонического криза и дать четкую инструкцию, что в случае повышения давления необходимо немедленно связаться с лечащим врачом или обратиться в кабинет неотложной помощи. При последующих визитах следует выяснить, соблюдает ли больной предписанные дозировки препарата и диетические ограничения. Нужно серьезно воспринимать и корригировать любые нарушения режима терапии. Если пациент сообщает о незначительном нарушении диеты, нужно разъяснить, что содержание тирамина в разных порциях пищевых продуктов может варьировать. Поэтому нарушение диеты, прошедшее однажды без последствий, не исключает возможность развития гипертонического криза в следующий раз. Угрожающие жизни гипертонические кризы или повторяющиеся нарушения предписанного диетического режима должны побудить врача продумать возможность отмены ИМАО. Пациентам необходимо осознавать свойства назначенных препаратов, и они обязаны информировать других врачей и дантистов, что принимают ИМАО.

1. Следует избегать определенных пищевых продуктов и напитков:

Все сыры, за исключением свежего домашнего сыра (творога)

Психология bookap

Мясо

- Говяжья печень

- Куриная печень

Психология bookap

- Копченые колбасы

- Салями

- Другие копченые (заготовленные без использования заморозки) мясопродукты

Психология bookap

Рыба

- Икра

- Копченая (заготовленная без использования заморозки) рыба

Психология bookap

- Сельдь (сушеная или соленая)

- Вяленая рыба, паштет из креветок

Овощи

Психология bookap

- Перезрелые авокадо

- Фасоль, бобы

- Квашеная капуста

Психология bookap

Фрукты

- Перезрелые фрукты, консервированный инжир

Прочие продукты

Психология bookap

- Дрожжевые экстракты (например, Мармит, Боврил)

Напитки

- Красное вино типа кьянти

Психология bookap

- Пиво, содержащее дрожжи (неочищенное)

Несколько продуктов и напитков, которые могут употребляться только в умеренном количестве:

- Шоколад

Психология bookap

- Кофе

- Пиво

- Вино

2. Если вы посещаете другого врача или дантиста, сообщите ему, что вы принимаете ИМАО. Эта мера предосторожности особенно важна в ситуациях, когда требуется назначение других препаратов или вам предстоят стоматологические процедуры или операция.

3. Не принимайте никаких медикаментов без разрешение врача.

Избегайте всех обезболивающих препаратов, продаваемых без рецепта, кроме чистого аспирина, ацетаминофена (Тайленол) и ибупрофена.

Психология bookap

Не принимайте никаких лекарств от простуды и аллергии, кроме чистого хлорфенирамина (Хлор-Триметон) или бромфенирамина (Диметан).

Избегайте всех препаратов и ингаляторов, облегчающих носовое дыхание.

Избегайте всех противокашлевых средств, кроме чистого настоя гуайфенезина (простого Робитуссина).

Избегайте всех стимуляторов и диетических таблеток.

4. Немедленно сообщите врачу о любой сильной головной боли, тошноте, рвоте, боли в груди или других необычных симптомах. Если ваш врач недоступен, обращайтесь в кабинет неотложной помощи.

Кроме введения диетических ограничений, важно информировать пациентов относительно наиболее частых побочных эффектов, особенно ортостатической гипотензии, бессонницы и возможной сексуальной дисфункции, а также о том, что терапевтический эффект развивается постепенно, через 3-4 недели лечения.

Выбор препарата

Несмотря на то что фенелзин был лучше изучен клинически, он вызывает больше побочных эффектов, чем транилципромин. К числу наиболее заметных относятся прибавка веса и сонливость, а также явления, похожие на антихолинергические (такие как сухость во рту). Фенелзин чаще вызывает импотенцию и аноргазмию. Хотя гепатотоксичность при приеме фенелзина встречается редко, он имеет более высокий риск возникновения опасных или смертельных нарушений функции печени, чем транилципромин (считается, что за гепатотоксичность ответственна гидразиновая часть препарата).

Хотя транилципромин вызывает меньше побочных эффектов, он может провоцировать развитие выраженной бессонницы. Безопасным и эффективным лечением бессонницы является назначение на ночь 0,5 мг клоназепама или 50 мг тразодона. Несмотря на то что при применении транилципромина риск гипертонического криза несколько выше, при отмене препарата функция фермента МАО нормализуется быстрее, чем при отмене фенелзина. У пациентов, не переносящих седативные препараты, транилципромин может быть препаратом первого выбора среди ИМАО.

Применение ИМАО

Лечение ИМАО начинают с низких доз. Затем, при переносимости побочных эффектов, дозировку постепенно повышают. Выраженность побочных эффектов, включая ортостатическую гипотензию, с течением времени, как правило, уменьшается. Лечение фенелзином обычно начинают с дозы 15 мг 2-3 раза в сутки (7,5-15,0 мг в сутки у пожилых), изокарбоксазидом с 10 мг 3 раза в сутки и транилципромином с 10 мг 2-3 раза в сутки (5-10 мг в сутки у пожилых). Если позволяют побочные эффекты, то дозировку фенелзина можно увеличивать на 15 мг в неделю до 45-60 мг/сутки (у пожилых 30-60 мг в сутки); дозировку изокарбоксазида и транилципромина — на 10 мг в неделю до 30-40 мг в сутки. Может потребоваться назначение высоких доз данных препаратов (до 90 мг/сутки), хотя это превышает рекомендации производителя. При проведении длительной противорецидивной терапии наиболее эффективно применение полных терапевтических доз, однако для устранения побочных эффектов или коррекции клинического эффекта широко используется варьирование дозы.

Терапевтический эффект часто развивается в течение 2-4 недель. Целью терапии, как и в случае ТЦА, является достижение терапевтического эффекта при возможно меньшей токсичности. Это эмпирический процесс, требующий терпеливой и осторожной регуляции дозировки. Перед отменой фенелзина вследствие отсутствия эффекта некоторые врачи предпочитают определять уровень тромбоцитарной МАО. Если результаты показывают неадекватное угнетение МАО (85% от исходного уровня или же 85% от нормальных величин), то при клинической переносимости препарата следует назначить более высокую дозу.

Отменяют ИМАО осторожно, уменьшая дозировку постепенно в течение недели или больше. При резкой отмене препарата описаны редкие случаи развития делирия. После прекращения приема ИМАО уровень МАО возвращается к норме не сразу. Поэтому отменять диетические и медикаментозные ограничения следует не ранее чем спустя 2 недели после прекращения приема транилципромина и через 14 дней после отмены фенелзина. При замене ИМАО на ТЦА необходимо выдерживать такие же периоды. При добавлении ТЦА к ИМАО отмечались выраженные и даже смертельные взаимодействия. В целом рекомендуется отмена ТЦА за 2 недели, флуоксетина за 5 недель, других препаратов за 2 недели до назначения ИМАО.

Применение при беременности.

Опыт применения ИМАО у беременных невелик. По этой причине следует избегать их использования, особенно в I триместр беременности. При наличии тяжелой депрессии в качестве альтернативы можно использовать СИОЗС, ТЦА и ЭСТ.

Побочные эффекты и токсичность.

Опасения по поводу токсичности ИМАО сильно ограничивают их применение. Тем не менее у пациентов, соблюдающих диету, эти препараты могут быть безопасны и эффективны.

Ортостатическая гипотензия

Ортостатическая гипотензия является дозозависимым симптомом и может ограничивать терапию. У больных, дополнительно принимающих диуретики и антигипертензивные препараты, гипотензивный эффект усиливается. Следует рекомендовать пациентам медленно вставать из положения сидя или лежа, особенно после пробуждения утром, и принимать горизонтальное положение при головокружении. В положении лежа на спине гипотензия почти всегда купируется, за исключением случаев передозировки или при комбинированной терапии с антигипертензивными препаратами. В редких случаях при выраженной или непрекращающейся гипотензии требуется инфузионная терапия. Применения прессорных аминов, по возможности, следует избегать.

Побочные эффекты со стороны ЦНС

На фоне применения ИМАО могут возникать бессонница и ажитация. В этом случае можно применять низкие дозы бензодиазепинов или тразодона. При использовании ИМАО, особенно фенелзина, может появляться дневная сонливость. Ее выраженность обычно уменьшается по мере адаптации к препарату.

Гиперадренергический криз

Гиперадренергические кризы возникают при употреблении симпатомиметиков или прессорных аминов, таких как тирамин, которые содержатся в некоторых продуктах питания и напитках. Результатом такой реакции может быть шок или инфаркт миокарда. К развитию криза может привести прием любых симпатомиметиков, а также L-допы и ТЦА (табл. 3.11). Симптоматика кризов включает сильную боль в сердце, обильное потоотделение, мидриаз, нервно-мышечную возбудимость, гипертензию (которая может быть злокачественной) и нарушения сердечного ритма.

Психология bookap

В случае появления любого из этих симптомов больному необходимо связаться со своим врачом или обратиться в кабинет неотложной помощи. При выраженной симптоматике с целью блокады α-адренергических рецепторов внутривенно вводится 5 мг фентоламина; при необходимости инъекцию повторяют. В дальнейшем, через 12-36 часов, для стабилизации артериального давления фентоламин можно вводить внутримышечно каждые 4-6 часов в дозе 0,25-0,50 мг. Нитропруссид натрия чрезвычайно эффективен, но для безопасного применения требует длительного мониторинга артериального давления. При слабых и умеренных гиперадренергических реакциях наиболее распространенным методом является назначение нифедипина, блокатора кальциевых каналов. В последнее время целесообразность его применения дискутируется, так как при ургентном использовании в случае злокачественной гипертензии он способен вызывать опасное для жизни падение артериального давления. В кабинете неотложной помощи пациенту рекомендуют раскусить капсулу нифедипина и проглотить содержимое. Обычно эффективны дозы в 10-20 мг, которые спустя некоторое время можно принять повторно для профилактики или лечения рецидива. Некоторые врачи профилактически обеспечивают пациента капсулами с нифедипином. Так же как и при лечении феохромоцитомы, при гиперадренергических кризах не рекомендуется использовать β-блокаторы, так как их применение может усилить вазоконстрикцию и усугубить гипертензию. При этом α-адренергические эффекты купироваться не будут. После проведения этапа неотложной терапии важно установить причину криза. Если причиной явилось намеренное несоблюдение диеты, следует пересмотреть возможность продолжения терапии ИМАО.

При комбинировании ИМАО с серотонинергическими препаратами может развиться серотониновый синдром (см. далее в параграфе "Передозировка").

Сексуальная дисфункция

У незначительного числа больных может развиваться сексуальная дисфункция. У мужчин она представлена в виде импотенции или, что более часто, задержанной эякуляции; у женщин — в виде аноргазмии. Важно спрашивать у пациентов о наличии сексуальной дисфункции, так как некоторые люди стесняются сами говорить на эту тему. Для лечения сексуальной дисфункции, вызванной ИМАО, применяется ципрогептадин, но его эффективность остается под вопросом. Кроме того, он сам вызывает некоторые побочные явления. Аноргазмия иногда исчезает самопроизвольно.

Другие побочные эффекты

При приеме любых ИМАО были отмечены случаи увеличения веса; изредка сообщалось и о снижении веса, наиболее часто на фоне приема транилципромина. Отмечались явления, подобные холинолитическим, хотя они и не обусловлены мускариновым антагонизмом. Эти побочные эффекты менее выражены, чем наблюдаемые при применении ТЦА, однако при приеме фенелзина пациенты достаточно часто испытывают сухость во рту. У пожилых больных могут развиваться запоры или задержка мочи. Некоторые пациенты, напротив, отмечают появление тошноты и диареи. Также встречаются потливость, гиперемия кожных покровов или ознобы. В редких случаях при применении фенелзина может возникать тяжелая гепатотоксичность. Периферический отек, вероятно, является следствием воздействия препарата на мелкие сосуды и тяжело поддается коррекции.

Наконец, некоторые больные жалуются на мышечные подергивания или ощущения, напоминающие удар электрическим током. Для лечения применяют клоназепам, однако появление неврологических и нейропатических симптомов может указывать на нарушение всасывания витамина В₆. В этой ситуации необходимо добавление в рацион пиридоксина (витамин В₆) в дозе 50-100 мг в сутки.

Передозировка.

При передозировке ИМАО крайне опасны. В связи с тем, что они циркулируют в сыворотке крови в очень низких концентрациях и сложно проводить количественный анализ, данных относительно терапевтического или токсического уровня этих препаратов в плазме недостаточно. Клинические проявления токсичности могут развиваться постепенно. Часто они появляются в течение 12 часов и достигают своего пика за 24 часа. Поэтому в случае любой значительной передозировки необходимо наблюдение за пациентом, даже если в кабинете неотложной помощи он выглядит удовлетворительно. После бессимптомного периода может развиться серотониновый синдром, включающий гипертермию и перевозбуждение вегетативной нервной системы. Нервно-мышечная возбудимость достаточно выражена, чтобы вызвать рабдомиолиз, который, в свою очередь, ведет к почечной недостаточности. Вслед за фазой возбуждения может последовать угнетение ЦНС и сердечно-сосудистый коллапс. К смерти на раннем этапе могут привести судороги или аритмии, позднее — асистолия, аритмии, гипотензия или почечная недостаточность. Реже развиваются гемолиз и коагулопатия, которые также вносят свой вклад в тяжесть состояния и смертность.

Терапия должна заключаться в промывании желудка с последующим назначением сорбирующего раствора внутрь. При возникновении таких симптомов, как делирий, гипертермия и гипертензия или гипотензия, требуется тщательная гомеостатическая терапия. Возбуждение можно купировать посредством внутривенного введения лоразепама или диазепама. Однако впоследствии эти препараты могут усилить угнетение ЦНС, так что злоупотреблять ими не следует. Вследствие более короткого периода полувыведения при многократном применении предпочтительнее лоразепам. Назначения нейролептиков, особенно низкопотентных препаратов, таких как хлорпромазин, следует избегать, так как они могут усиливать гипотензию. Для купирования судорожных припадков применяется медленное внутривенное введение лоразепама в дозе 1-2 мг или диазепама в дозе 5-10 мг. При необходимости введение препаратов можно повторять каждые 10-15 минут. Нервно-мышечная возбудимость или ригидность могут быть настолько сильны, что способны вызвать нарушение дыхания вследствие снижения податливости стенок грудной клетки. Мышечная возбудимость и ригидность могут способствовать возникновению лихорадки, гиперметаболического статуса и рабдомиолиза. Существует несколько сообщений о случаях успешной терапии этих состояний дантроленом натрия, миорелаксантом прямого действия. У одного пациента успешным явилось внутривенное введение дантролена в дозе 2,5 мг/кг каждые 6 часов в течение 24 часов. В дальнейшем целесообразно продолжать терапию более низкими дозировками в течение нескольких дней. Выраженный серотониновый синдром с гипертермией и мышечной ригидностью лучше всего купируется посредством анестезии и введения миорелаксантов. Тяжелую гипертензию снимают внутривенным введением 5 мг фентоламина (при необходимости возможно повторное введение) или применением нитропруссида натрия (требует продолжительного контроля артериального давления (АД)). Желудочковые аритмии неплохо поддаются коррекции лидокаином; применения бретилия же следует избегать вследствие его адренергических эффектов.

При взаимодействии ИМАО с меперидином, декстрометорфаном, кломипрамином и СИОЗС или циклическими антидепрессантами может развиваться серотониновый синдром, который клинически напоминает передозировку и лечится согласно тем же принципам.

Взаимодействие с другими препаратами.

Наиболее важные лекарственные взаимодействия представлены в таблице 3.11.

a — Это взаимодействие может происходить при использовании селегилина даже в низких дозах.

Психология bookap

b — Трициклические антидепрессанты и ИМАО иногда применяются совместно.

с — Схожий эффект.