Глава 6. Другие лекарственные средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин.

. . .

β-адреноблокаторы.

β-адреноблокаторы широко используются в психиатрической практике (табл. 6.4), хотя большинство показаний изучено недостаточно и ни одно не одобрено FDA. β-адреноблокаторы обычно применяют при гипертензии, стенокардии, некоторых видах тахиаритмии, симптомах тиреотоксикоза, глаукоме и мигрени. В психиатрической практике в США применяют пропранолол, метопролол, надолол, атенолол и пиндолол.

Таблица 6.4. Показания для назначения β-адреноблокаторов в психиатрии

Эффективны

Тревога накануне публичных выступлений (социофобия)

Психология bookap

Тремор, вызванный приемом лития

Акатизия, вызванная приемом нейролептиков

Эффективны с высокой вероятностью

При добавлении к бензодиазепинам для лечения алкогольной абстиненции

Могут быть эффективны

При приступах ярости у больных с органическими поражениями мозга

Как альтернатива бензодиазепинам при ГТР

Механизм действия.

β-адреноблокаторы конкурентно блокируют связывание норадреналина и адреналина с β-адренорецепторами. Таким образом, они действуют как периферические симпатолитики. Для понимания механизма их центрального действия необходимо более подробное описание функций норадреналина в ЦНС.

Норадреналин синтезируется небольшим количеством нейронов мозга, расположенных в покрышке ствола. Самое крупное норадренергическое ядро — locus ceruleus в дорсальной части моста, которое обладает широкими связями со всеми полостями мозга. Функционально норадренергическая система мозга участвует в регуляции уровня бодрствования, выброса гормонов, болевой чувствительности и центральной регуляции симпатической нервной системы. Предполагается, что норадренергическая система играет важную роль в механизмах развития тревоги и страха. В периферической нервной системе норадреналин выполняет роль основного медиатора постганглионарных симпатических нейронов. Роль в ЦНС адреналина ограничивается участием в регуляции кровяного давления. Как адреналин, так и норадреналин являются гормонами стресса и вырабатываются надпочечниками.

Имеются два типа рецепторов норадреналина и адреналина, называемых α- и β-рецепторами. Для каждого из этих рецепторов существуют, по крайней мере, два подтипа. α₁-рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов симпатической нервной системы и головного мозга. В мозге α₁ рецепторы обнаруживаются как в нейронах, так и в кровеносных сосудах. Стимуляция α₁-рецепторов вызывает вазоконстрикцию. Селективный антагонист α₁-адренорецепторов — празозин — используется в качестве антигипертензивного средства. В психиатрии специфические антагонисты α₁-рецепторов в настоящее время не используются. Известно, что α₂-рецепторы — это в основном пресинаптические ауторецепторы (как в окончаниях симпатических нейронов, так и в нейронах locus ceruleus в головном мозге). Селективный агонист α₂-рецепторов — клонидин, селективный антагонист — йохимбин. Поскольку α₂-рецепторы оказывают, в основном, ингибирующее действие на норадренергические нейроны, клонидин ослабляет норадренергическую передачу в нейронах мозга и способствует развитию гипотензии и других центральных эффектов.

β₁-рецепторы обнаружены в мозге и сердце. В сердце они вызывают хронотропный и ионотропный эффекты. Селективные антагонисты β₁-рецепторов — метопролол, атенолол и практолол. β₂-рецепторы мозга располагаются в основном в клетках глии, а не в нейронах. В периферической ткани их обнаруживают в легких и в кровеносных сосудах. Стимуляция β₂-рецепторов вызывает бронходилатацию и вазодилатацию. Селективные агонисты β₂-рецепторов — сальбутамол и тербуталин — применяются для лечения астмы. Селективные антагонисты в клинике не используются. Имеются данные о том, что пиндолол, антагонист β-адренорецепторов и пресинаптических 5-HT_1A-рецепторов, ускоряет наступление эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Фармакология.

β-блокаторы различаются между собой по четырем основным признакам: относительная рецепторная селективность, липофильность, метаболизм и период полувыведения. Появление относительно селективных антагонистов β-рецепторов (метопролола и атенолола), действующих на β₂-рецепторы в меньшей степени, чем на β₁-рецепторы, уменьшило проблему развития бронхоспазма, связанную с применением более старых неселективных препаратов. Тем не менее, селективность этих препаратов относительна, поэтому их следует с осторожностью назначать больным с астмой. Для лечения психических заболеваний применяются как неселективные, так и β₁-селективные соединения.

β-блокаторы существенно различаются по липофильности. Наименее липофильные препараты, надолол и атенолол, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их периферические эффекты преобладают над центральными. У более липофильных препаратов, пропранолола и метопролола, центральное действие так же выражено, как и периферическое. Умеренной липофильностью обладают ацебутолол и тимолол. Пиндолол также относится к препаратам с умеренной липофильностью, однако в отличие от других β-блокаторов, он обладает так же симпатомиметической активностью. В настоящее время пиндолол в психиатрии не применяется.⁷⁶

⁷⁶ Пиндолол иногда применяется при терапевтически резистентных депрессиях с целью усиления действия СИОЗС или трициклических антидепресантов. — Прим. ред.

β-блокаторы различаются также по периоду полувыведения. Относительно большой период полувыведения надолола и атенолола позволяет назначать эти препараты один раз в сутки. Пропранолол, напротив, необходимо принимать несколько раз в сутки или использовать пролонгированные формы. Основные характеристики широко применяемых β-адреноблокаторов представлены в табл. 6.5.

Таблица 6.5. Важные фармакологические характеристики наиболее часто применяемых β-адреноблокаторов

Препарат	Селективность	Липофильность	Период полувыведения (ч)	Способ выведения
Пропранолол	Отсутствует	Высокая	3-6	Печень
Метопролол	β ₁	Высокая	3-4	Печень
Атенолол	β ₁	Низкая	6-9	Почки
Надолол	Отсутствует	Низкая	14-24	Почки

β-блокаторы не вызывают злоупотребления и развития толерантности.

Применение в психиатрии.

Тревога перед публичными выступлениями

Тревога накануне публичных выступлений, наиболее распространенным примером которой считается боязнь сцены, является одной из форм социофобии. В тяжелых случаях тревога перед выступлениями может мешать выполнению основной работы. Это относится, например, к преподавательской, артистической и музыкальной деятельности, а также к людям, вынужденным часто давать интервью. Симптомы тревоги перед публичными выступлениями включают в себя сухость во рту, хриплый голос, сердцебиение, затрудненное дыхание, тремор, а иногда слабость и головокружение. Такая тревога может подпитывать себя, создавая порочный круг тревоги ожидания перед выступлением и усиливая тревогу во время выступления.

Психология bookap

Если этот синдром мешает профессиональной деятельности, необходимо лечение. Терапевтические дозы β-блокаторов вызывают минимум побочных эффектов в ЦНС и обычно улучшают состояние. С другой стороны, бензодиазепины, которые могут вызывать седативный эффект или растормаживание, скорее всего, ухудшат состояние.

Однократного приема 10-40 мг пропранолола или эквивалентной дозы другого препарата обычно достаточно. Как правило, препарат принимают за 20-30 минут до тревожащего события. Разумно предварительно несколько раз принять пробную дозу. Поскольку большинство симптомов — периферические, менее липофильные препараты (например, надолол или атенолол) также эффективны. Больным, которые не хотят принимать или не переносят β-блокаторы, назначают когнитивную или поведенческую терапию.

Литиевый тремор

Литий даже при терапевтических (нетоксических) уровнях концентрации в плазме крови может вызывать появление тремора. Впервые возникший или усилившийся тремор характерен для литиевой интоксикации. Стабильный тремор, вызванный терапевтическими концентрациями лития, может быть мучительным для больного и требует лечения. Возможно несколько видов терапевтического воздействия. Во-первых, необходимо удостовериться, что больной использует минимальные эффективные дозы лития. Во-вторых, полезно уменьшить или прекратить употребление кофеина. В-третьих, некоторым больным можно изменить режим приема таблеток, используя однократный прием препарата на ночь (см. главу 4). При таком режиме пиковый уровень лития, который вызывает тремор, достигается в ночное время. Наконец, если тремор все еще беспокоит больного, можно назначить β-блокаторы. Часто помогает пропранолол или аналогичный препарат по 20-160 мг/сутки в два-три приема. Менее липофильные препараты (например, атенолол или надолол) также могут быть эффективны.

Акатизия, вызванная нейролептиками

Нейролептическая акатизия подробно описана в главе 2. Некоторые врачи считают, что наиболее эффективным средством лечения акатизии, вызванной нейролептиками, являются β-адреноблокаторы. Опубликовано по крайней мере одно исследование, показывающее преимущество β-блокаторов над бензодиазепинами. При рефрактерной акатизии или акатизии с симптомами паркинсонизма β-6локаторы или бензодиазепины можно назначать в комбинации с антихолинергическими препаратами.

Опубликованы клинические случаи и небольшие исследования об эффективности пропранолола и надолола. Пропранолол применяют несколько раз в сутки в общей дозе 30-80 мг/сутки; надолол — один раз в сутки по 40-80 мг. Если найдена эффективная доза, пропранолол действует быстро, но не влияет на другие экстрапирамидные симптомы.

Добавление к бензодиазепинам при алкогольной абстиненции

В результате рандомизированного двойного слепого исследования (Kraus et al., 1985) было обнаружено, что атенолол может использоваться в качестве дополнения (но не замены) бензодиазепинов при лечении алкогольной абстиненции. В данном исследовании 59 больных получали плацебо, а 61 — атенолол. При ЧСС менее 50 уд/мин атенолол не назначался, при 50-79 уд/мин назначался по 50 мг, а в случаях, когда ЧСС превышала 80 уд/мин — по 100 мг один раз в сутки. По сравнению с плацебо, начиная с первого дня приема атенолола наблюдалось улучшение жизненно важных показателей, уменьшение тремора, сокращение периода пребывания в стационаре и уменьшение дозы бензодиазепинов. Поскольку β-блокаторы не обладают перекрестной толерантностью с этанолом, они не могут применяться в качестве самостоятельного средства детоксикации.

Приступы ярости у больных с органическими поражениями мозга

Как небольшие контролируемые исследования, так и клинические наблюдения подтверждают полезность применения β-блокаторов при лечении вспышек ярости, особенно у больных с органическими поражениями мозга. Данные исследований, проведенных у больных с разной степенью неврологических нарушений, подтвердили эффективность пропранолола (от 40 до 520 мг/сутки в 2-4 приема) и показали, что надолол (120 мг/сутки) эффективнее плацебо. Во многих случаях больные одновременно получали другие препараты, включая нейролептики, карбамазепин и литий, которые сами по себе не купировали вспышки ярости. Необходимы дальнейшие исследования применения β-адреноблокаторов у больных с эпизодическими приступами ярости, не поддающимися психотерапевтической коррекции, при постоянном мониторинге сердечно-сосудистого и респираторного статуса, а также частоты и силы приступов. Принимать пропранолол в дозах, превышающих 200 мг/сутки, не рекомендуется.

Генерализованное тревожное и паническое расстройства

По данным многочисленных контролируемых исследований, β-адреноблокаторы эффективны для купирования отдельных симптомов при ГТР и панических атаках. Однако они менее эффективны, чем другие препараты (например, бензодиазепины при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве) в лечении психологических аспектов тревоги и общего исхода заболевания. При ГТР пропранолол принимают 2-3 раза в сутки в общей дозе 40-320 мг. Для каждого больного необходимость назначения β-блокаторов определяется эмпирически. Если в процессе терапии β-блокаторами развивается депрессия, их необходимо отменить.

Потенцирование антидепрессантов

Несмотря на противоречивость данных о потенцирующем эффекте пиндолола при резистентной депрессии, его можно назначать больным, слабо реагирующим на СИОЗС или другие антидепрессанты, в случае, когда другие средства не помогают.

Другие заболевания

Попытки использовать большие дозы пропранолола для лечения шизофрении не увенчались успехом. Применение β-блокаторов для лечения поздней дискинезии также не дало продолжительных или воспроизводимых результатов.

Применение.

Выбор препарата

Больным с астмой или другими обструктивными легочными заболеваниями лучше назначать относительно селективные β₁-антагонисты — метопролол или атенолол. Однако для таких больных даже при использовании селективных препаратов риск возникновения побочных эффектов перевешивает терапевтический эффект. У больных диабетом, склонных к гипогликемическим состояниям, β-блокаторы следует назначать осторожно, поскольку они могут нарушать нормальную реакцию организма на гипогликемию.

Если существенное значение имеет периферический эффект и многократный прием (литиевый тремор), применяют менее липофильные препараты (надолол или атенолол) с минимальными центральными побочными эффектами (апатия, депрессия, нарушения сна). При лечении вспышек ярости выбирают более липофильные препараты (пропранолол, метопролол).

Применение β-блокаторов в психиатрии

β-блокаторы начинают принимать с низких доз, отслеживая такие побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия или бронхоспазмы. Если артериальное давление меньше 90/60 мм рт. ст. или ЧСС меньше 55 уд/мин, то дозу, как правило, снижают. Брадикардия или гипотензия также препятствуют повышению дозировки. Если у больного во время терапии развивается астма, дальнейшее лечение β-блокаторами становится опасным и необходима отмена препарата.

Психология bookap

В начале лечения пропранолол можно принимать по 10 мг три раза в сутки или по 10-20 мг два раза в сутки. Затем дозы постепенно повышают (не более чем на 20-30 мг/сутки) до достижения терапевтического эффекта. Вследствие короткого периода полувыведения требуется многократный прием препарата. Метопролол начинают принимать по 50 мг два раза в сутки. Надолол и атенолол можно принимать один раз в день.

У больных с ИБС или гипертензией при прекращении приема β-блокаторов может развиваться синдром отмены, поэтому препараты следует отменять постепенно.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.

У β-адреноблокаторов имеется множество серьезных побочных эффектов (табл. 6.6). β-блокаторы не оказывают заметного влияния на память. Более того, они могут улучшать выполнение задач, связанных с двигательными навыками, способностью к обучению и запоминанию. Однако причиной этого, возможно, является редукция тревоги, которая обычно ухудшает выполнение таких задач. Имеются данные о лекарственных взаимодействиях, например о повышении концентрации теофиллина и тироксина.

Таблица 6.6. Побочные и токсические эффекты β-блокаторов

Сердечно-сосудистые

Гипотензия

Психология bookap

Брадикардия

Головокружение

Застойная сердечная недостаточность (у больных с нарушениями функции миокарда)

Респираторные

Астма (у β₁-селективных препаратов риск меньше)

Метаболические

Усиление гипогликемии у больных диабетом, принимающих инсулин или пероральные препараты

Желудочно-кишечные