Глава 3. Антидепрессанты.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Как только в конце 1960-х годов был предложен механизм специфического нейронального захвата серотонина в ЦНС, появилось новое направление поиска антидепрессантов.
В начале 1970-х годов была разработана технология, позволяющая осуществлять скрининг молекул, которые могли бы селективно ингибировать обратный захват серотонина.
В 1972 году была продемонстрирована способность флуоксетина вызывать селективное угнетение обратного захвата серотонина в синаптосомах крыс.
В декабре 1987 года данный препарат был одобрен для применения в США. Он явился первым представителем новой группы антидепрессантов, включающей также сертралин, пароксетин, циталопрам и флувоксамин.38 Влияние этой группы препаратов на лечение депрессии трудно переоценить. Например, флуоксетин принимали более 30 миллионов человек. Успех СИОЗС основывался, главным образом, на отсутствии тяжелых побочных эффектов, свойственных циклическим антидепрессантам. Отсутствие антихолинергического, антигистаминергического, анти-α-адренергического и кардиотоксического эффектов, увеличения веса и потенциальной летальности при передозировке обусловили широкое признание этих препаратов как пациентами, так и врачами. Более мягкий спектр побочных эффектов сделал возможным назначение пациентам адекватных терапевтических доз как в остром состоянии, так и при длительной терапии и освободил врачей от необходимости корригировать дозу, а пациентов — от необходимости терпеть постоянное наличие неприятных и опасных побочных эффектов.
38 Флувоксамин появился в Европе раньше флуоксетина и фактически был первым селективным серотонинергическим антидепрессантом. В настоящее время в России зарегестрирован препарат эсциталопрам (ципролекс) — левовращающий изомер циталопрама, обладающий большей селективностью действия, лучшей переносимостью и некоторыми преимуществами в клинической эффективности. — Прим. ред.
СИОЗС также не лишены побочных эффектов, но эти побочные явления переносятся легче, чем при приеме ТЦА. Некоторые пациенты совершенно не испытывают дискомфорта, связанного с ежедневным приемом медикаментов. Побочные явления СИОЗС включают в себя изредка возникающие в начале лечения тревогу и возбуждение, тошноту и прочие гастроинтестинальные симптомы, головные боли при кратковременной терапии и сексуальную дисфункцию и временами возникающую апатию при длительной терапии. Снижение либидо, задержка эякуляции или аноргазмия возникают примерно у трети или более пациентов, получающих СИОЗС. Хотя данные побочные эффекты иногда исчезают самопроизвольно, часто они присутствуют на протяжении длительного времени. При наличии сексуальной дисфункции в качестве альтернативы переходу на препарат другого класса приводятся единичные случаи использования разрекламированных антидотов, включая йохимбин (в дозах от 2,7 мг до 5,4 мг три раза в день), амантадин (100-200 мг/в день), ципрогептадин (4-8 мг/в день, хотя существует риск временной утраты антидепрессивного эффекта), добавление антидепрессантов, не вызывающих сексуальную дисфункцию, например, бупропиона, миртазапина или нефазодона, буспирона, гингко билоба, холинергических средств и даже стимуляторов. Хотя вышеописанные побочные явления свойственны всей группе СИОЗС, некоторые пациенты переносят один серотонинергический антидепрессант лучше другого или побочный эффект исчезает при переводе на другой СИОЗС. Например, число случаев сексуальной дисфункции, развивающейся при приеме пароксетина, выше по сравнению с другими СИОЗС. Хотя для СИОЗС нехарактерно вызывать увеличение веса, особенно при краткосрочном приеме, при длительном применении может отмечаться некоторое увеличение массы тела. Среднее повышение массы тела в первые месяцы лечения пароксетином выше, чем при приеме сертралина или флуоксетина. Вероятность значительного увеличения веса (более 7% от исходного) при длительном приеме пароксетина также выше, чем при прочих СИОЗС. Большинство пациентов, курс лечения которых одним из СИОЗС в прошлом оказался неудачным вследствие непереносимости препарата, в дальнейшем успешно лечатся другим СИОЗС.
Уровень СИОЗС в плазме не обнаруживает корреляции с клинической эффективностью. Следовательно, контроль препарата в крови может применяться лишь для подтверждения приема препарата или для установления возможности безопасного начала терапии ИМАО после отмены СИОЗС.
Подготовка к назначению СИОЗС.
У любого пациента с вновь выявленной депрессией необходимо собрать медицинский анамнез, провести физикальное обследование и, если возможно, лабораторные исследования, такие как функциональные тесты щитовидной железы. Однако перед назначением СИОЗС никаких специальных медицинских тестов проводить нет необходимости. Важно подробно обсудить с пациентом наиболее частые побочные эффекты. Информирование пациента поможет ему понять возможные соматические симптомы и улучшит соблюдение режима терапии. Как и для всех антидепрессантов, в беседе с пациентом важно подчеркнуть, что терапевтическое улучшение развивается обычно лишь спустя несколько недель и что препараты неэффективны, если нарушать схему лечения и применять их только по мере необходимости.
Лекарственные взаимодействия с СИОЗС.
Учитывая сходную эффективность всех СИОЗС, для выделения препарата первого выбора внутри группы некоторые компании используют спектр лекарственных взаимодействий. Однако, принимая во внимание широкое применение СИОЗС, упоминания о клинически значимых лекарственных взаимодействиях с ними встречаются крайне редко. Если пациенты принимают медикаменты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются изоэнзимами, ингибируемыми СИОЗС, то лечащий врач должен осторожно подбирать подходящую дозу. Наиболее выраженную способность подавлять активность системы изоферментов цитохрома P450 in vitro имеет циталопрам. Цитохром P450 представляет наибольший интерес из ферментов, обуславливающих лекарственные взаимодействия психотропных средств (например, с ТЦА, антипсихотиками, β-блокаторами). Способностью подавлять активность цитохрома P450 обладают флуоксетин и его метаболиты, пароксетин, и несколько меньше сертралин. Однако при назначении любого СИОЗС следует помнить о возможности усиления терапевтических или токсических эффектов других одновременно назначенных препаратов, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 2D6. В частности, если СИОЗС назначаются в комбинации с ТЦА, то ТЦА необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови. Учитывая высокую емкость системы цитохрома P450 3A3/3A4, угнетение активности этого изофермента СИОЗС не имеет серьезного значения, хотя флувоксамин и несколько меньше флуоксетин, могут в некоторой степени вызывать его ингибирование. Высокий уровень связывания СИОЗС с протеинами мало влияет на взаимодействие лекарственных средств, так как даже если другой препарат вытесняется с белка-переносчика, результатом является лишь метаболизация возросшего количества свободного препарата.
Применение у пожилых.
Пожилые пациенты в основном легче переносят побочные эффекты СИОЗС, чем антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты ТЦА и родственных им циклических соединений. Однако у пожилых людей может быть нарушен печеночный метаболизм, особенно так называемая 1-ая фаза реакции, которая включает деметилирование и гидроксилирование. Эти процессы необходимы для метаболизма как СИОЗС, так и циклических антидепрессантов. Кроме того, может быть снижена функция почек и возрастает чувствительность органов-мишеней к эффектам антидепрессантов. В клиническом отношении это означает, что пожилые пациенты должны получать меньшие дозы в начале терапии; титрацию дозы следует проводить медленно, а максимальная терапевтическая дозировка должна быть меньше, чем у молодых больных. Учитывая широкое терапевтическое окно новых препаратов, в случаях, когда пациент хорошо переносит лечение, следует применять полноценные дозировки, прежде чем признавать лечение неудачным.
Применение при беременности.
Накоплено много данных о применении СИОЗС при беременности, хотя большая часть этой информации касается флуоксетина. В проспективном исследовании 128 беременных женщин в ходе первого триместра беременности принимали флуоксетин в дозе от 10 до 80 мг/в день (в среднем 25,8 мг). У них не было обнаружено увеличения частоты пороков развития в сравнении с группами женщин, принимающих ТЦА и препараты, не являющиеся тератогенами. Отмечена более высокая, хотя и статистически незначимая частота выкидышей у женщин, принимающих флуоксетин (13,5%) и ТЦА (12,2%), по сравнению с женщинами, принимавшими препараты, достоверно не обладающие тератогенным эффектом (6,8%). В этом исследовании не было установлено, является ли возрастание частоты выкидышей биологически значимым, и, если это так, то обусловлен ли данный факт приемом препаратов или связан с наличием депрессивного расстройства. Решение о продолжении антидепрессивной терапии должно приниматься индивидуально, однако, следует помнить о том, что последствия тяжелой нелеченой депрессии для здоровья матери и плода могут быть гораздо серьезнее неустановленного риска флуоксетина и ТЦА. Обширные данные по использованию флуоксетина при беременности согласуются с данными, полученными в эру трициклических антидепрессантов, о том, что эти препараты не обладают явным тератогенным эффектом. Последующие исследования детей, подвергавшихся in utero воздействию флуоксетина, также не обнаружили никаких признаков влияния флуоксетина на развитие плода. Тем не менее, если возможно, то следует сводить к минимуму применение при беременности любых препаратов и тщательно продумывать план терапии с использованием альтернативных методов лечения, таких как психотерапия (например, когнитивно-бихевиоральная терапия [КБТ]). В качестве безопасной альтернативы при тяжелых депрессиях представляется использование ЭСТ.
Отдельные препараты.
Все СИОЗС имеют сходные побочные эффекты и спектр эффективности. Однако существуют некоторые различия, заслуживающие отдельного обсуждения.
Флуоксетин
Флуоксетин обладает отчетливой эффективностью при большой депрессии. Существуют отдельные данные о том, что он может иметь некоторые преимущества (как и ИМАО) над ТЦА при лечении атипичной депрессии (данный аспект обсуждался выше). Остается неясным, являются ли СИОЗС столь же эффективными, как и ТЦА, при лечении наиболее тяжелых меланхолических депрессий. Учитывая широкий спектр расстройств настроения, а также тревожных и прочих расстройств, при которых СИОЗС эффективны, они могут рассматриваться не просто как антидепрессанты, а более широко. Например, флуоксетин в дополнение к своей эффективности при депрессии и ее подтипах имеет подтвержденную эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном синдроме и ПДР (предменструальном дисфорическом расстройстве), паническом расстройстве, социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в основном утром, т. к. у некоторых пациентов он может оказывать активирующее действие. Впрочем, вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20 мг могут приниматься одномоментно или разделяться на несколько приемов. Хотя начальный антидепрессивный эффект развивается обычно в течение 2-4 недель, для наступления ремиссии часто требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетина и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), перед увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.
Некоторые больные положительно реагируют на прием столь маленькой дозы, как 5 мг в сутки. Вследствие этого, пациенты с низкой толерантностью к развитию побочных эффектов флуоксетина в дозе 20 мг могут принимать капсулы по 10 мг, растворять содержимое капсулы в жидкости и затем принимать его дробно в более низких дозах, или принимать флуоксетин через день, что возможно, благодаря его длительному периоду полураспада. В качестве альтернативы пациент может быть переведен на другой СИОЗС. При ОКР и булимии могут потребоваться дозы флуоксетина от 60 до 80 мг/сут, но при депрессии адекватной дозировкой являются обычно 20-40 мг/сут. Использование минимально эффективных доз уменьшает выраженность побочных эффектов и, следовательно, улучшает соблюдение больным режима терапии. Существуют данные, что поддерживающая терапия может быть эффективна при приеме препарата в дозе 60-90 мг один раз в неделю. Флуоксетин был первым антидепрессантом, доказавшим свою эффективность у детей и подростков.
Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения и проявляются в виде ажитации, напоминающей акатизию, и бессонницы. Если симптомы острые, стойкие и тяжело переносятся больным, то может потребоваться снижение дозировки либо временное назначение β-адреноблокаторов или бензодиазепинов. Существуют данные, что для коррекции нарушений, возникающих в начале лечения флуоксетином, особенно эффективен клоназепам в дозе 0,25-0,5 мг два раза в день. Тразодон в дозе 50 мг на ночь превосходил плацебо по способности корригировать бессонницу, вызванную СИОЗС или бупропионом. Альтернативой является использование клоназепама в дозе 0,5-1,0 мг на ночь. Некоторые пациенты, получающие флуоксетин в комбинации с тразодоном, жалуются на утрату ясности мышления. У незначительной части пациентов, получающих флуоксетин, может развиваться дневная седация. И у мужчин, и у женщин нередко отмечается сексуальная дисфункция, наиболее часто в виде задержанной эякуляции и аноргазмии. У некоторых пациентов данные симптомы могут явиться причиной прекращения приема препарата. В отличие от циклических антидепрессантов, флуоксетин не склонен вызывать увеличение веса; у некоторых пациентов, особенно получающих высокие дозы, может иметь место потеря веса. У пациентов с биполярным расстройством флуоксетин может ускорять переход в манию. Прочие побочные эффекты включают тошноту, головную боль и диарею.
Следует помнить о потенциальных лекарственных взаимодействиях, так как они могут отмечаться на протяжении нескольких недель после прекращения терапии вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита флуоксетина-норфлуоксетина. Флуоксетин не должен назначаться одновременно с ИМАО; более того, после отмены флуоксетина должно пройти не менее пяти недель до начала применения ИМАО. Вместе с тем длительный период полувыведения способствует смягчению симптомов, возникающих при резкой отмене препарата, что часто бывает при использовании других СИОЗС. Данные симптомы включают головокружение, бессонницу, тошноту, гриппоподобные явления или повторное появление депрессивных или тревожных симптомов.
Основным преимуществом флуоксетина и прочих СИОЗС, а также других новых препаратов, является намного меньшая опасность при передозировке по сравнению с циклическими антидепрессантами или ИМАО.
Сертралин
Сертралин, подобно флуоксетину, является СИОЗС, эффективным при лечении большой депрессии. Сертралин столь же эффективен при паническом расстройстве, ОКР, социальной фобии, дистимии и атипичных депрессивных расстройствах. При применении сертралина в общей практике его эффективность и побочные эффекты сходны с другими СИОЗС. Период полувыведения сертралина короче, чем у флуоксетина и составляет примерно 25 часов; в результате его метаболизма образуется менее активный метаболит, период полувыведения которого составляет 60-70 часов.
Прием сертралина начинают с дозы 50 мг в сутки, рассчитывая поднять ее у соматически здоровых больных как минимум до 100 мг в сутки. Дозы могут варьировать от 50 мг до 200 мг в сутки, причем принимать их можно как одномоментно, так и дробно. В сравнении с флуоксетином сертралин более склонен вызывать появление гастроинтестинальных симптомов (тошнота, диарея и симптоматика со стороны верхних отделов пищеварительного тракта); при этом симптомы активации менее выражены. Подобно флуоксетину, при приеме сертралина отсутствуют антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты, характерные для циклических антидепрессантов. Он значительно менее опасен при передозировке по сравнению с циклическими антидепрессантами и ИМАО. Сертралин не вызывает увеличение веса тела. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включают в себя тошноту, диарею, ажитацию и сексуальную дисфункцию (задержку эякуляции у мужчин и аноргазмию у мужчин и у женщин). Сертралин может провоцировать манию при биполярном расстройстве.
Сертралин не следует использовать в комбинации с ИМАО. Рекомендуемая пауза перед назначением ИМАО — 14 дней. Иногда сертралин предпочитают вследствие промежуточного периода полувыведения и относительно благоприятного спектра взаимодействий с другими препаратами. Оптимальная суточная доза при лечении депрессии составляет 100 мг или выше в сутки.
Пароксетин
Пароксетин был третьим СИОЗС, рекомендованным к применению при большой депрессии в США, и первым препаратом, одобренным к применению при паническом расстройстве. В соответствии с подобными показаниями, основными потребителями пароксетина являются пациенты с тревожно-депрессивными расстройствами, хотя в клинических исследованиях этого контингента больных не было выявлено различий по эффективности между отдельными СИОЗС. При лечении наиболее тяжелых случаев меланхолической депрессии относительная эффективность пароксетина, как и других СИОЗС, по сравнению с ТЦА остается под вопросом (например, в одном исследовании была показана большая эффективность кломипрамина). Эта находка скорее отражает эффективность кломипрамина у данной категории больных, чем относится ко всей группе ТЦА. Спектр применения пароксетина схож с таковым у прочих СИОЗС, и он высокоэффективен в высоких дозах у пациентов с ОКР и социальной фобией.
Отсутствие у пароксетина активных метаболитов позволяет уменьшить риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.
Лечение пароксетином начинают с 20 мг, доза принимается утром в один прием; у пожилых пациентов, а также у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени и почек начальная доза должна составлять 10 мг в сутки. У пациентов без терапевтического эффекта в течение 4 недель доза может быть увеличена до 50 мг в сутки или до 40 мг в сутки у пожилых. При паническом расстройстве эффективны дозы до 60 мг в сутки.
Профиль побочных явлений пароксетина схож с другими СИОЗС. У некоторых больных несколько более выражен седативный эффект. Тревога и нарушения сна отмечаются редко. Пароксетин более склонен вызывать запоры, чем другие СИОЗС, предположительно вследствие своего вторичного антихолинергического действия. Прочие побочные эффекты схожи с таковыми у других СИОЗС и включают бессонницу или сонливость, тошноту, астению, тремор, а также задержку эякуляции или аноргазмию, возможны как уменьшение, так и увеличение веса. Как и у прочих СИОЗС с относительно более коротким периодом полувыведения, при резком прекращении приема препарата может возникать синдром отмены. Возможно, это связано с нелинейной кинетикой (пароксетин является субстратом и ингибитором цитохрома P450 2D6; в связи с этим в очень высоких дозах — свыше 60 мг — он подавляет свой собственный метаболизм). Поэтому прекращение длительного лечения следует производить постепенно, медленно уменьшая дозу. Пароксетин, как и другие СИОЗС, способен потенцировать действие антикоагулянтов, таких как варфарин, что предполагает необходимость пристального контроля за состоянием этих пациентов. Пароксетин не следует назначать одновременно с ИМАО; при переходе с пароксетина на ИМАО следует выдержать паузу в 14 дней.
Циталопрам
Циталопрам был представлен на американский рынок в конце 1998 года, хотя к тому времени он уже широко применялся по всему миру. Как наиболее селективный из СИОЗС (отсутствие значимых фармакодинамических воздействий, кроме ингибиции переносчика серотонина), он имеет наиболее благоприятный спектр побочных эффектов среди всех СИОЗС. При приеме циталопрама редко отмечаются тревога и бессонница; наиболее частым побочным эффектом является тошнота, но как и при применении других СИОЗС, в течение нескольких дней она проходит. Показания к назначению циталопрама такие же как и для остальных СИОЗС, включая паническое расстройство и ОКР. Риск возникновения лекарственных взаимодействий при приеме циталопрама самый низкий среди всех СИОЗС, вследствие его минимального воздействия на систему цитохрома P450. Циталопрам имеет средний период полувыведения (свыше 30 часов), что в совокупности с линейной кинетикой позволяет в большинстве случаев избежать осложнений при отмене препарата по сравнению с медикаментами, имеющими более короткий период полувыведения. В отношении частоты развития сексуальной дисфункции циталопрам не отличается от других СИОЗС.
Используемые дозы циталопрама колеблются в диапазоне от 20 до 60 мг, причем наивысшие дозы применяются при лечении ОКР. Прием циталопрама начинают обычно с однократной дозы в 20 мг, однако в случае появления тошноты доза может быть снижена до 10 мг. Адекватной антидепрессивной дозой для одних пациентов является 20 мг, другим пациентам может потребоваться 40 мг. Пожилые больные с депрессивным расстройством переносят циталопрам хорошо, и суточная доза циталопрама для данной категории пациентов составляет обычно 20-40 мг.
На признание циталопрама в США первоначально негативно повлияло мнение о его кардиотоксичности и опасности при передозировке. Мнение о кардиотоксичности циталопрама было основано на наблюдении за длительным приемом собаками высоких доз препарата. Оказалось, что собаки имеют особый вид ткани и, следовательно, данный побочный эффект отсутствует у людей. Редкие случаи летального исхода при приеме очень высоких доз описаны для всех СИОЗС и не являются отличительной особенностью циталопрама.
Флувоксамин
Хотя флувоксамин был введен в США с пометкой о его использовании лишь при ОКР, данные клинических исследований и клинический опыт позволяют предположить, что по спектру эффективности он сходен с остальными СИОЗС, включая эффективность при депрессии. Лечение обычно начинают с однократного назначения 50 мг, затем наращивают до обычной терапевтической дозировки 150-250 мг/сут. Период полувыведения составляет 15 часов. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота (чаще, чем у других СИОЗС), головные боли, а также бессонница или седация. Вероятно, он способен вызывать сексуальную дисфункцию, но менее выраженную, чем у других СИОЗС. Флувоксамин может вступать во взаимодействия с некоторыми препаратами, вследствие способности подавлять изоэнзимы цитохрома P450 1А2, 2С9 и 3A4. Как и для прочих СИОЗС, следует избегать комбинации с препаратами ИМАО.
Стратегии потенцирования действия СИОЗС и комбинированной терапии.
Значительному числу больных, у которых при первом курсе лечения адекватными дозами антидепрессантов не была достигнута полная ремиссия, а также тем пациентам, у которых улучшения не отмечалось вовсе или полученный эффект исчезал на этапе стабилизирующей или поддерживающей терапии, требуется проведение следующего курса. В то время как у некоторых больных эффективным будет увеличение дозы или замена препарата, многие врачи, вместо этого, используют стратегию потенцирования или комбинирования. Хотя обычной целью потенцирования или комбинирования является развитие у парциальных респондеров или нонреспондеров полноценного эффекта или ремиссии, в некоторых случаях данные методики применяются для более быстрого достижения эффекта, то есть для сокращения латентного периода действия антидепрессанта. Вследствие того что стратегии потенцирования и комбинирования действуют быстро (в течение дней, а не недель), они экономят время больного и уменьшают дистресс, связанный с постепенным увеличением дозы и началом нового лечения. Многие излюбленные врачами методики пока не подкреплены опубликованными клиническими исследованиями, но в настоящее время в США проводится много исследований, направленных на проверку этих методик. Ниже приведен краткий обзор наиболее часто используемых стратегий.
Литий
Литий комбинируется с антидепрессантами в двух основных случаях: (а) лечение острой депрессии в рамках биполярного расстройства для профилактики перехода в манию и (б) усиление антидепрессивного ответа. Ранее была хорошо изучена и одобрена комбинация лития с ТЦА. Присоединение лития у больных, резистентных к терапии СИОЗС, ТЦА или ИМАО (обычный уровень в плазме крови 0,4 мэкв/л или выше), примерно в половине случаев вызывает улучшение состояния в течение от нескольких дней до нескольких недель лечения. Стратегия потенцирования СИОЗС литием не столь распространена, как в случае с ТЦА; некоторые данные убеждают в том, что эффект при комбинации лития с ТЦА — более выраженный и стойкий, чем с СИОЗС (более расширенное обсуждение приведено в разделе 4).
L-трийодтиронин
Другой хорошо изученной стратегией лечения больных с частичным эффектом ТЦА является использование Т3 (25-50 мкг в сутки). Большинство респондеров имели нормальную функцию щитовидной железы. Респондерами чаще были женщины с выраженной утомляемостью и психомоторной заторможенностью. Улучшение наступает обычно в течение 2 недель, а максимальный эффект развивается в течение 4 недель. Врачи редко проводят потенцирование терапии СИОЗС L-трийодтиронином, предпочитая другие комбинации.
Присоединение второго антидепрессанта
Наблюдение за больными, переводимыми с ТЦА на СИОЗС (вследствие недостаточной эффективности), показало, что в ответ на комбинацию этих препаратов может развиваться выраженное улучшение. Это привело к попыткам присоединения низких доз таких ТЦА, как дезипрамин или нортриптилин, частичным респондерам или нонреспондерам на СИОЗС. Эта комбинация применяется в клинической практике для борьбы с резистентностью или утратой эффекта СИОЗС (ТЦА назначают, начиная с малых доз (10 мг), и доводят до 75 мг). Другое наблюдение указывает на возможность развития более быстрого антидепрессивного эффекта у некоторых больных при приеме комбинации флуоксетина и дезипрамина.39 Несмотря на низкие дозировки ТЦА, применяемые при данной методике, рекомендован контроль за уровнем ТЦА в плазме. В противном случае у некоторых пациентов вследствие подавления СИОЗС печеночного метаболизма ТЦА могут возникать высокие и, возможно, токсические уровни ТЦА в плазме. В последние годы, однако, эта методика все чаще уступает место комбинации СИОЗС с новыми препаратами. Например, присоединение бупропиона к СИОЗС, первоначально применяемое для уменьшения сексуальной дисфункции, проявило себя как образец эффективного антидепрессивного лечения. Используемые дозировки бупропиона колеблются от 100 мг в сутки до полноценной антидепрессивной дозы. Случаи развития судорожных припадков при применении данной комбинации препаратов редки. Основными побочными явлениями, ограничивающими применение, являются перевозбуждение и бессонница. Комбинация СИОЗС с бупропионом эффективна также при апатии, вызванной СИОЗС, коморбидном расстройстве активности внимания у детей и подростков, а также сексуальной дисфункции. Присоединение к СИОЗС миртазапина также усиливает антидепрессивный эффект, иногда помогает при сексуальной дисфункции и улучшает сон. Значительный интерес представляет также возможность ребоксетина, селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, в комбинации с СИОЗС форсировать развитие антидепрессивного эффекта и повышать активность и мотивацию у больных. Никогда не следует комбинировать ИМАО с СИОЗС или кломипрамином из-за высокого риска токсического действия на ЦНС (так называемого серотонинового синдрома) и летального исхода.
39 Дезипрамин является достаточно мощным и селективным норадренергическим антидепрессантом. — Прим. ред.
Прочие стратегии потенцирования и комбинирования
С целью повышения эффективности терапии в клинической практике к СИОЗС добавлялось множество систематически неисследованных фармакологических агентов (психостимуляторы, агонисты дофамина и буспирон). Хотя психостимуляторы могут увеличивать уровень антидепрессантов в плазме, улучшение состояния больных, скорее, связано с усилением дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии. Эффективные дозы психостимуляторов определялись обычно эмпирическим путем. Типичные дозировки для декстроамфетамина варьируют в диапазоне от 2,5 до 10 мг два раза в сутки и для метилфенидата от 10 мг два раза в сутки до 20 мг три раза в сутки. Случаев злоупотребления психостимуляторами при данном методе отмечено не было, тем не менее следует проявлять осторожность при лечении пациентов с наличием в анамнезе случаев злоупотребления кокаином или стимуляторами. Кроме того, не рекомендуется применять психостимуляторы у тех пациентов, у которых в период лечения СИОЗС отмечаются ажитация и бессонница. Некоторые врачи пользуются другими клиническими методиками, основывающимися на возможном позитивном эффекте потенцирования дофаминергических механизмов. С этой целью применяются бромокриптин и перголид. Описано несколько случаев усиления антидепрессивного эффекта амантадином, и особенно прамипексолом, но систематизированные данные, доказывающие их эффективность, отсутствуют. Контролируемые исследования потенцирования действия антидепрессантов буспироном принесли противоречивые результаты. Препарат, по-видимому, обладает способностью ускорять и усиливать эффект СИОЗС. Атипичный β-блокатор пиндолол вследствие своего антагонизма к 5-HT1А-рецепторам способен усиливать серотонинергическую активность и, следовательно, усиливать действие СИОЗС. В дозе 2,5-5 мг три раза в сутки этот препарат может ускорять развитие антидепрессивного эффекта у некоторых пациентов, но его эффективность у резистентных больных является сомнительной.
Интересно, что значительное число комбинаций с антидепрессантами потенциально способны уменьшить сексуальную дисфункцию, вызываемую СИОЗС. К этим препаратам относятся бупропион, миртазапин, дофаминергические средства, психостимуляторы и буспирон.
