Приложение 2. Лечение тревожного расстройства адаптации

При тревожном варианте расстройств адаптации наиболее распространенным является назначение анксиолитиков, имеющих различный спектр терапевтического действия. Довольно узкий спектр разработанных и внедренных в настоящее время в клиническую практику анксиолитиков относят преимущественно к группе бензодиазепиновых препаратов. Однако высокая частота нежелательных и побочных эффектов, включая антероградную амнезию, психомоторные нарушения, нежелательную седацию, а также формирование лекарственной зависимости, существенно ограничивает широкое применение бензодиазепинов, особенно при необходимости длительного лечения и, в частности, при назначении пожилым пациентам. В этой связи, разработка новых препаратов с комплексным и дифференцированным действием для лечения тревожных расстройств адаптации, не обладающих негативными эффектами, представляет собой одно из наиболее актуальных направлений психофармакологии [1, 4, 5].

Стрезам (этифоксин), фармакологическое наименование – 6-хлоро-2-этиламино-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорид – это небензодиазепиновое соединение, применяемое во Франции с 1979 года для лечения тревожных расстройств. Еще в 1972 году в экспериментальных исследованиях были выявлены его анксиолитическое, противосудорожное, спазмолитическое и антихолинергическое действие [9]. В настоящее время препарат зарегистрирован в 42 странах, однако мало известен в России и в Украине. Доказательства многочисленных фармакологических свойств данного препарата были получены в экспериментальных исследованиях, проводимых на животных. Было, в частности, показано, что этифоксин уменьшает физиологические нарушения, вызванные стрессом, такие как гипертермия, повышение активности толстого кишечника, усиливает влияние ингибирующей ГАМК-эргической системы, участвующей в регуляции тревоги, действуя по типу бензодиазепинов, барбитуратов и нейростероидов с различными механизмами действия [9, 12,18, 22-4]. Препарат обладает сродством к хлорному каналу, соединенному с комплексом ГАМК-А рецептора и связывается с этими рецепторами путем аллостерического взаимодействия на участках, отличных от места связывания бензодиазепинов. В этой связи, было показано, что этифоксин действует преимущественно на ГАМК-А рецепторы бета-2 или бета-3 подтипа [12]. Другой возможный механизм может включать стимуляцию бензодиазепиновых рецепторов митохондриального типа, про которые известно, что они контролируют синтез нейростероидов, подобных аллопрег-нанолону, также являющимся положительным модулятором ГАМК-А рецепторов, и имеющим анксиолитические свойства [6, 18]. Поскольку анксиолитический эффект бензодиазепинов обусловлен ГАМК-А рецепторами альфа-1 подтипа, этифоксин, в соответствии с его фармакологическими характеристиками, отличается от бензодиазепинов как по клиническому эффекту, так и по представленности нежелательных эффектов.

В исследовании J. Micallef и соавт. [15] проводилось изучение эффектов однократного приема этифоксина (50 и 100 мг) и лоразепама (2 мг) у здоровых испытуемых. В данном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании действие препаратов оценивали по нескольким субъективным и объективным показателям, оценивающим настроение, скорость реакций, внимание, психомоторную функцию и память. При сравнении этифоксина с эффектом лоразепама не было выявлено выраженного снижения активности, мнестических или психомоторных нарушений, характерных для непосредственного эффекта лоразепама. Однократный прием этифоксина лишь незначительно влиял на объективные и субъективные показатели психомоторных реакций и когнитивных функций по сравнению с плацебо и лоразе-памом. Единственный нежелательный эффект этифоксина в виде сонливости проявлялся при однократном приеме 100 мг. Выявленные различия авторы связывают с особыми фармакодинамическими особенностями этифоксина, в частности, его двойным эффектом: выраженная положительная аллостерическая модуляция ГАМК-А рецепторов через участки, отличные от взаимодействующих с бензодиазепинами, и косвенный эффект, при котором в стимуляцию вовлечены периферические мито-хондириальные бензодиазепиновые рецепторы, контролирующие нейростероидный синтез. Несмотря на то, что со времени разработки препарата прошло уже более четверти века, сравнительно немного исследований было посвящено изучению его клинических эффектов при тревожных расстройствах. В частности, эффективность этифоксина в терапии расстройств адаптации с тревожной симптоматикой была доказана в ходе двойного слепого контролируемого исследования [19]. В течение 4-недельного курса проводилось сравнительное исследование эффектов этифоксина (150-00 мг) и буспирона (15-0 мг), которое показало, что анксиолитический эффект этифоксина статистически более выражен и проявлялся быстрее, чем эффект буспирона. Оба препарата подтвердили свою безопасность. При этом выявлены незначительно выраженные побочные эффекты этифоксина, которые относились преимущественно к желудочно-кишечным проявлениям: тошнота и диарея. В отличие от этифоксина, нежелательные и побочные эффекты буспирона были более выраженными и проявлялись, прежде всего, в нарушениях со стороны ЦНС: головокружения, головная боль, сонливость. В двойном слепом рандомизированном исследовании [16], проведенном среди 189 амбулаторных пациентов общей практики, страдающих тревожным вариантом расстройства адаптации, проводилось сравнительное изучение эффективности и безопасности этифоксина (150 мг) и лоразепама (2 мг/сут). Терапевтическая динамика оценивалась с применением шкалы тревоги Гамильтона, общего клинического впечатления, а также шкал нетрудоспособности Шихана и социальной адаптации в течение 28 дней и через неделю после окончания лечения. Результаты исследования показали, что тревожный вариант расстройств адаптации оказывает существенное влияние на служебную и семейную адаптацию, большинству пациентов требовалось назначение фармакологических препаратов. При сравнении эффектов этифоксина и лоразепама была показана их сходная эффективность, однако чувствительность к лечению эти-фоксином (изменение показателя ШТГ350 %) была выявлена у большего числа пациентов. Кроме того, в этой группе у большего количества пациентов отмечено существенное улучшение со снижением выраженности тревоги без наличия побочных эффектов. Через неделю после прекращения приема препаратов возобновление тревоги было выявлено у существенно меньшего числа пациентов, принимавших этифоксин, чем у пациентов, получавших лоразепам. При сравнении частоты развития нежелательных и побочных эффектов существенных различий в группах не было выявлено. Однако наиболее часто встречающийся эффект в виде сонливости значимо чаще встречался при лечении лоразепамом (19 %), чем этифоксином (11 %). Результаты показали несомненные преимущества терапии этифоксином при сравнении с лоразепамом, проявляющиеся как в показателях клинического эффекта, так и в стабильности положительного действия после отмены препарата, что косвенно может свидетельствовать о меньших тенденциях к формированию физической зависимости при длительном приеме препарата.

В одном из более ранних исследований, проведенном Munoz в 1972 году, были получены данные, отражающие стимулирующий эффект этифоксина (цит. по 10). В частности, автор показал наличие стимулирующего действия препарата у больных с астено-апатическим вариантом невроза. Астеническая апатия является распространенным проявлением расстройств адаптации, которое нередко скрыто доминирующей тревожной симптоматикой и выявляется лишь при проведении структурно-динами-ческого анализа. Стимулирующее действие этифоксина проявлялось в улучшении интеллектуальных и психомоторных функций, без проявления признаков нарушения координации. В последующем эти данные нашли подтверждение при экспериментальном сравнительном исследовании эффектов этифоксина, амфетамина и плацебо, проведенном в небольшой группе здоровых испытуемых [10]. Данное исследование не выявило различий стимулирующего эффекта однократного приема этифоксина (300 мг) и амфетамина (5 мг) при анализе динамики психомоторных функций и выраженности кожно-гальванической реакции. Следует отметить, что в дальнейших исследованиях данный эффект этифоксина не упоминается, однако, по-видимому, свидетельствует о наличии противо-астенического действия препарата, требующего дальнейшего изучения. Наиболее перспективным в этой связи является исследование эффектов этифоксина при различных вариантах расстройств адаптации, выделенных в зависимости от характера индивидуальной аффективности, определяющей, в частности, неоднородность психопатологической структуры тревожного варианта расстройств адаптации [2].

Таким образом, расстройства адаптации с тревожной симптоматикой, выделенные на основании доминирования в клинической картине тревоги, являются распространенным и достаточно разнородным вариантом стрессовых расстройств, наблюдающимся как в общей, так и психиатрической амбулаторной практике. Следует отметить, что до настоящего времени не разработаны психопатологические критерии данных расстройств, не выделены психопатологические основания структурной разнородности, не определены качественные диагностические различия с тревожно-депрессивными расстройствами и неврастенией. Недостаточно внимания уделялось также проблеме комплексной терапии данных расстройств, а также разработке новых препаратов с учетом возможного дифференцированного анксиолитического эффекта. При этом имеющиеся данные показывают, что этифоксин (стрезам) является одним из эффективных анксиолитических средств, не обладающих выраженными негативными эффектами бензодиазепиновых транквилизаторов, менее выраженными тенденциями к формированию физической зависимости, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве полезной альтернативы при лечении тревожного варианта расстройств адаптации. Однако немногочисленность клинических исследований, проведенных со времени разработки и внедрения этифоксина, а также противоречивость некоторых результатов, предполагает актуальность дальнейшего изучения его положительных эффектов.

Литература

1) Аведисова A.C. Появится ли альтернатива бензодиа-зепинам? //Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 11. С. 2.

2) Вельтищев Д.Ю., Ковалевская К.Б., Серавина О.Ф. Стресс и модус предрасположения в патогенезе расстройств депрессивного спектра // Психические расстройства в общей медицине. 2008. N 2. С. 34–7.

3) Вертоградова О.П., Поляков С.Э., Степанов И.Л. и соавт. Распространенность и характеристика аффективных расстройств, выявленных при эпидемиологическом исследовании лиц работоспособного возраста // Ранняя диагностика и прогноз депрессий: Сборник научных трудов МНИИП М3 РФ. М., 1990.

4) Краснов В.Н. Тревожные расстройства: их место в современной систематике и подходы к терапии // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18, № 3. С. 33–9.

5) Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.

6) Akwa Y., Purdy R., Koob G. et al. The amygdala mediates the anxiolytic like effect of the neurosteroid in the rat // Behav. Brain Res. 1999. Vol. 106. P. 119–25.

7) Andreasen N.C. Hoenk P.R. The predictive value of adjustment disorders: a follow-up study // Am. J. Psychiatry. 1982. Vol. 139. P. 584–90.

8) Blazer D., Hugues D., George L. Stressful life events and the onset of a generalized anxiety syndrome // Am. J. Psychiatry. 1987. Vol. 144. P. 1178–183.

9) Boissier J.R., Simon P., Zaczinska M. et al. Etude experimentale d’une nouvelle substance psychotrope, la ethylamino-6-chloro-4-methyl-4-phenyl-4H-3,1 benzoxazine // Therapie. 1972. Vol. 27. P. 325–38.

10) Corsico R., Moizeszowicz J., Bursuck L. et al. Evaluation of the psychotropic effect of etifoxine through pursuit rotor performance and GSR // Psychopharmacol. 1976. Vol. 45. P. 301–03.

11) Despland J.N., Monod L., Ferrero F. Etude clinique du trouble de l’adaptation selon le DSM-IIIR // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1996. Vol. 147. P. 171–77.

12) Hamon A., Morel A., Hue B. et al. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABA-A receptors are mediated by the beta subunit // Neuropharmacology. 2003. Vol. 45. P. 293–03.

13) ICD-1 °Classification of Mental and Behavioural Disorders with glossary and diagnostic criteria for research. WHO, Church. Livingst,1994.

14) Laugharne J., Van Der Watt G., Janca A. It is too early for adjusting the adjustment disorder category // Curr. Opin. Psychiatry. 2009. Vol. 22, N 1. P. 50^1.

15) Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and amnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects // Fundamental Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 15, N 3. P. 209–16.

16) Nguyen N., Fakra E., Pradel V. et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a doubleblind controlled study in general practice // Hum. Psychopharmacol. 2006. Vol. 21, N 3. P. 139—49.

17) 17.Samuelian J.C., Chariot V., Derynck F. et al. Troubles de Гadaptation: a propos d’une enquete epidemiologique // Encephale. 1994. Vol. 20. P. 755–65.

18) 18.Schlichter R., Rybalchenko V., Poisbeau P. et al. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine // Neuropharmacol. 2000. Vol. 39. P. 1523–535.

19) 19.Servant D., Graziani P., Moyse D., Parquet P. Treatment of adjustment disorders with anxiety: efficacy and safety of etifoxine in a double blind controlled study // Encephale. 1998. Vol. 24. P. 569–74.

20) 20.Strain J.J., Diefenbacher A. The adjustment disorders: the conundrums of the diagnoses // Compr. Psychiatry. 2008. Vol. 49, N2. P. 121–30.

21)21.Terluin B. De Vierdimensionale Klachtenlijst (4DKL). Een vragenlijst voor het meten van distress, depressie, angst en somatisatie [The Four-Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ). A questionnaire to measure distress, depression, anxiety, and somatization] // Huisarts Wet. 1996. Vol. 39. P. 538^17.

22)22.Verleye M., Pansart Y., Gillardin J. Effects of etifoxine on ligand binding to GABA-A receptors in rodents // Neurosci. Res. 2002. Vol. 44. P. 167–72.

23)23.Verleye M., Schlichter R., Gillardin J. et al. Interaction of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA-A receptor complex // Neuroreport. 1999. Vol. 10. P. 3207–210.