ЛЕКАРСТВА И ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Ингибиторы моноаминоксидазы

Хотя в психиатрии ингибиторы моноаминоксидазы используются уже в течение многих лет, истинная природа их терапевтического действия до сих пор не установлена бесспорно. Они безусловно обладают анксиолитическими свойствами. Они также могут обладать и специфическим антидепрессивным действием, которое ограничивается менее тяжелыми депрессивными расстройствами. Антидепрессивный эффект надежно не доказан, и всякое улучшение, наблюдаемое у больного, может быть связано с анксиолитическим действием лекарства. Сообщается, что ингибиторы моноаминоксидазы могут иметь терапевтическое значение при фобических тревожных состояниях (Sargant, Dally 1962), тревожных расстройствах с приступами паники (Sheehan et al. 1980). Одно из этих лекарств — транилципромин — обладает таким же стимулирующим действием, как и амфетамин. Это частично поддерживает сложившееся мнение о характере антидепрессивного действия всех лекарств этой группы.

Следует помнить, однако, что наряду с этим умеренным терапевтическим эффектом существует широкий спектр опасных реакций несовместимости с определенными лекарствами и пищевыми продуктами. Эти реакции настолько серьезны, что мы рекомендуем никогда не применять ингибиторы моноаминоксидазы в качестве препаратов первого выбора, прибегая к ним только после полной неудачи адекватного лечения одним из трициклических или подобных антидепрессантов. И даже при этих условиях ингибиторы моноаминоксидазы не должны применяться часто. Однако следует знать, что единого мнения по этому вопросу не существует.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) инактивируют энзимы, окисляющие норадреналин, 5-гидрокситриптамин, тирамин и другие амины, которые присутствуют в организме в качестве трансмиттеров или поступают с пищей либо принимаются в качестве лекарств. Моноаминоксидаза существует в ряде форм, которые имеют различия в отношении субстрата и особенностей тормозящего действия. Действие ИМАО не ограничивается моноаминоксидазой. Эти лекарства ингибируют также гидроксилазы в печени, метаболизирующие барбитураты, трициклические антидепрессанты, фенитоин (дифенин) и антипаркинсонические препараты. Торможение моноаминоксидазы развивается быстро, но после отмены ИМАО восстановление энзима до прежнего уровня активности происходит в течение двух недель, так что опасность реакции несовместимости сохраняется на все это время. Полное описание этих важных свойств ингибиторов моноаминоксидазы можно найти в обычных учебниках фармакологии.

ДОСТУПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Имеется несколько препаратов, но все они, за исключением транилципромина, обладают почти одинаковым терапевтическим действием. Ипрониазид является прототипом этой группы лекарств, но его гепатотоксическое действие определяет непригодность для широкого применения в психиатрии. Фенелзин — наиболее часто используемый препарат, поскольку он менее токсичен для печени, чем другие. Изокарбоксазид, как сообщается, имеет меньше побочных эффектов, чем фенелзин, и может быть использован в случаях, когда больные хорошо поддаются лечению фенелзином, но страдают от его побочных эффектов в виде гипотензии и нарушений сна. Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать моноаминоксидазу и амфетаминоподобного стимулирующего действия, что приветствуется многими больными. В самом деле, препарат частично метаболизируется в амфетамин. Иногда это лекарство употребляется в комбинации с трифлуоперазином в виде препарата «парстелин» (10 мг транилципромина и 1 мг трифлуоперазина в каждой таблетке), но нет достаточных оснований назначать эту комбинацию. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина (см., например, Griffin et al. 1981). Более того, по сравнению с фенелзином этот препарат чаще может провоцировать гипертонические кризы, хотя меньше поражает печень. По этой причине транилципромин следует назначать с большой осторожностью.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ингибиторы моноаминоксидазы быстро всасываются и распределяются по всему организму. Большинство из них — это производные гидразина, которые инактивируются ацетилированием их боковой цепочки в печени. Скорость этого ацетилирования у разных людей различна и детерминирована генетически. Сообщалось, что пациенты с замедленным ацетилированием лучше поддаются антидепрессивному действию этих лекарств (Johnstone, Marsh 1973). Интересующее клиницистов негидразиновое соединение транилципромин метаболизируется быстро и в основном элиминируется в течение 24 часов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Они включают сухость во рту, затруднение мочеиспускания, постуральную гипотензию, головную боль, головокружение, тремор, парестезии в руках и ногах, запоры, отеки суставов. Соединения гидразина могут привести к гепатоцеллюлярной желтухе.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПИЩЕВЫМИ ПРОДУКТАМИ И ЛЕКАРСТВАМИ (РЕАКЦИИ НЕСОВМЕСТИМОСТИ)

Пища и напитки

Некоторые пищевые продукты содержат тирамин — вещество, которое обычно инактивируется моноаминоксидазами, в основном в кишечнике и печени. Если эти энзимы ингибируются, то тирамин не разлагается и, проникая в организм, оказывает; свое гипертензивное действие. Этот эффект является следствием выделения норадреналина с последующим повышением кровяного давления. Оно может достичь опасного уровня и привести к субарахноидальному кровоизлиянию. Важный ранний симптом такого криза — сильные, обычно пульсирующие головные боли. Основными пищевыми продуктами, которых следует избегать, являются экстракты из мяса и дрожжей, копченая и маринованная рыба, жареная домашняя птица или дичь и сыры — особенно камамбер, бри, стилтон, горгонзола, чеддер и некоторые сыры американского производства. Кьянти, некоторые красные вина и пиво также могут вызвать реакцию. Почти четыре пятых зарегистрированных случаев реакций несовместимости ИМАО с пищевыми продуктами и почти все случаи смерти были следствием употребления сыра (McCabe 1986). Гипертонические кризы лечат, блокируя альфа-адренорецепторы парентеральным введением фентоламина или, если это лекарство недоступно, внутримышечной инъекцией хлорпромазина. За кровяным давлением требуется следить очень тщательно.

Лекарства

Пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, нельзя назначать лекарства, метаболизм которых зависит от энзимов, подавляемых ИМАО. Такие лекарства включают симпатомиметические амины (адреналин, норадреналин, амфетамин и фенфлурамин), фенилпропаноламин и эфедрин (который может присутствовать в каплях для лечения ринита). L-ДОФА и дофамин также могут вызывать гипертонические реакции.

Антигипертензивные лекарства, такие как метилдофа и гуанетидин, и антигистаминные препараты также не показаны. Местные анестетики часто содержат симпатомиметические амины, и их следует избегать. Морфин, петидин, прокаин, кокаин, алкоголь, барбитураты и инсулин могут быть вовлечены в опасные взаимодействия с ИМАО. Повышается чувствительность к оральным антидиабетическим средствам с соответствующим риском гипогликемии. Метаболизм барбитуратов, фенитоина (дифенина) и других лекарств, распадающихся в печени, может быть замедлен.

Трициклические лекарства также взаимодействуют с ингибиторами моноаминоксидазы, что иногда является причиной гиперпирексии, беспокойства, мышечных подергиваний и ригидности, судорог и комы. Если ИМАО добавляется к трициклическому антидепрессанту и доза каждого лекарства хорошо отрегулирована, такие реакции очень редки. Некоторые клиницисты применяют такую комбинацию, считая, что она более эффективна, чем каждое средство в отдельности. Эта практика обсуждается в гл. 8 (см.). Подчеркнем, что ИМАО должен быть добавлен к трициклику; неправильно добавлять трициклик к уже принимаемому ИМАО, поскольку при этом увеличивается возможность серьезной реакции несовместимости. Комбинации лекарств, если их вообще назначать, могут использоваться только специалистами, имеющими опыт их применения (приобретенный под наблюдением еще более опытного специалиста), и только у тех пациентов, которые могут точно соблюдать дозировку и сообщать о возможных побочных явлениях. Имипрамин, так же как и кломипрамин и другие лекарства, обладающие относительно специфическим действием на обратный захват серотонина, не должны назначаться совместно с ИМАО (White, Simpson 1981).

Возможность взаимодействий следует учитывать и при замене ингибиторов моноаминоксидазы трициклическими антидепрессантами. Трициклики не должны назначаться в течение двух недель после отмены ИМАО, поскольку может возникнуть реакция несовместимости. Если трициклики назначаются первыми (как это делают при комбинированном лечении), интервал между применением лекарств не нужен. Это еще одно основание для того, чтобы всегда начинать лечение депрессивных больных с трициклических антидепрессантов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Они включают болезни печени, феохромоцитому, выраженную сердечную недостаточность и состояния, требующие применения лекарств, несовместимых с ИМАО.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ПОДУЧАЮЩИХ ИМАО

Как уже объяснялось, ингибиторы моноаминоксидазы не должны назначаться первыми при лечении депрессивных состояний. Если же их назначают, то больным необходимо подробно объяснить, какие возможны реакции несовместимости с пищевыми продуктами и отдельными лекарствами. Нужно подробно записать все, что сказано (устные наставления пациент может забыть), и дать больному эту карту, образец которой представлен на рис. 17.1. Пациент должен обязательно показать эту карту любому врачу или стоматологу, который его лечит. Следует предупредить больного, чтобы он покупал патентованные лекарства только у квалифицированного фармацевта, которому также необходимо показать эту карту.

Рис. 17.1. Лечебная карта-памятка (соответствует форме, предусмотренной British national formulary)

Если требуется применить ИМАО, то лучше всего выбрать фенелзин, начав с дозы в 15 мг два раза в день с последующим постепенным повышением до 15 мг четыре раза в день. Хотя пациенты чаще отдают предпочтение транилципромину (благодаря его амфетаминоподобному эффекту), мы не рекомендуем применять этот препарат из-за возможного развития зависимости, связанной с его стимулирующим действием.

Если эти лекарства не оказывают терапевтического эффекта, следует сделать не менее чем двухнедельный перерыв до назначения вместо ИМАО других антидепрессантов. Отмена ИМАО должна проводиться постепенно.

ПРЕДШЕСТВЕННИКИ АМИНОВ

Гипотеза о том, что при депрессивных состояниях уменьшается содержание в мозге 5-окситриптамина (5-НТ, серотонина), привела к терапевтическому применению L-триптофана и 5-окситриптофана (5-НТР), которые способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Эти вещества иногда применяются в чистом виде, иногда — в комбинации с ингибитором моноаминоксидазы (для замедления их метаболизма) или с блокатором обратного захвата серотонина (5-НТ) — кломипрамином, назначаемым для повышения концентрации 5-НТ в синаптических щелях (в настоящее время широко распространены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. — Ред.). Даже в такой комбинации антидепрессивное действие L-триптофана или 5-НТР окончательно не доказано (Badlessarini 1984). Если все же один из этих препаратов употребляется, это допустимо лишь в порядке лечебного эксперимента в случаях, когда проведенный адекватный курс другого антидепрессивного лечения не дал эффекта.

Фармакология

5-Окситриптамин синтезируется из триптофана окислением в 5-окситриптофан, затем декарбоксилированием. Он разрушается моноаминоксидазой. L-Триптофан — это незаменимая аминокислота, которая, вероятно, не имеет выраженного самостоятельного фармакологического действия, в частности не влияет на настроение психически здоровых людей.

Фармакокинетика

Триптофан хорошо всасывается. Он вступает во множество обменных реакций и быстро разрушается в печени пирролазой, образуя кинуренин и в конечном итоге — никотиновую кислоту. Активность триптофан-пирролазы усиливается кортизолом и эстрогенами и индуцируется самим L-триптофаном.

Доступные препараты

Триптофан доступен в виде таблеток, содержащих 0,5 г препарата в смеси с 5 мг пиридоксина гидрохлорида и 10 мг аскорбиновой кислоты (которые являются соответственно и кофакторами в реакциях декарбоксилирования и окисления). Он также выпускается в смеси с шоколадным порошком для смягчения неприятного вкуса большого количества L-триптофана.

Нежелательные эффекты

L-Триптофан почти не имеет побочных эффектов, кроме тошноты и анорексии, возникающих вскоре после начала его приема. Он вызывает сонливость днем и может улучшить ночной сон, если принимать его вечером.

Рекомендации к применению

Недостаточность данных о терапевтическом эффекте препарата убеждает в том, что он не должен применяться как средство первого выбора для лечения депрессивных расстройств. Он может иногда назначаться больным, у которых не добились лечебного эффекта другими методами терапии, но клиницист не должен рассчитывать на значительные результаты.